Development of a device for endoscopic application of electrical stimuli for combined therapies for pancreatic cancer
Développement d'un dispositif d'application de stimuli électriques par endoscopie pour les thérapies combinées du cancer du pancréas
Résumé
Pancreatic adenocarcinoma (PDAC) is the most common form of pancreatic cancer. Often detected late, inoperable and resistant to conventional therapies such as chemotherapy or radiotherapy, it often leads to therapeutic dead ends. Its resistance stems largely from its dense, fibrous and immunosuppressive tumour environment. This thesis is part of a project aimed at developing a combination therapy using physical stimuli to target this tumour environment and improve the effectiveness of conventional chemotherapies. The stimulus studied in this work is electroporation, which allows both temporary permeabilisation of cell membranes through the effect of intense pulsed electric fields and remodelling of the extracellular matrix. Electroporation is a technique that has already been proven in veterinary and human oncology and is used in several types of treatment. For example, it can be used to potentiate chemotherapeutic molecules, such as bleomycin, or on its own as a method of athermal ablation. The approach chosen for this new procedure is echoendoscopy, in order to offer a minimally invasive operation.The first part of this manuscript focuses on the design of a new tool, compatible with echoendoscopes used in clinical settings, that exposes tumours located in the pancreas to an intense pulsed electric field. In a second step, the possibility of using this device to monitor the application of the treatment in situ via impedance measurements is studied and tested on plant, animal and human tissue ex vivo. A numerical model is then developed to describe the envisaged electroporation procedures, consisting of several treatments applied successively between electrodes organised in a network. The final part of the work is devoted to the in vitro study of the electroporation phenomenon on a population of monotypic spheroids using a microsystem developed in this thesis.
L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) est le cancer du pancréas le plus fréquent. Souvent détecté tardivement, non-opérable et résistant aux thérapies classiques, comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, il mène souvent à des situations d'impasse thérapeutique. Sa résistance provient en grande partie de son environnement tumoral dense, fibreux et immunosuppresseur. Ce travail de thèse s'inscrit dans un projet ayant pour objet le développement d'une thérapie combinée utilisant des stimuli physiques pour cibler cet environnement tumoral et améliorer l'efficacité des chimiothérapies classiques. Le stimulus étudié dans ce travail est l'électroporation, qui permet à la fois la perméabilisation temporaire des membranes cellulaires par l'effet de champs électriques pulsés intenses, et un remodelage de la matrice extra-cellulaire. L'électroporation est une technique déjà éprouvée en oncologie vétérinaire et humaine sur laquelle reposent plusieurs types de traitements. Elle peut par exemple être utilisée pour potentialiser des molécules chimiothérapeutiques, comme la bléomycine, ou seule, comme méthode d'ablation athermale. La voie d'approche choisie pour cette nouvelle procédure est l'échoendoscopie, afin de proposer une opération mini-invasive.La première partie de ce manuscrit porte sur la conception d'un nouvel outil, compatible avec les échoendoscopes utilisés dans le contexte clinique, permettant d'exposer une tumeur située dans le pancréas à un champ électrique pulsé intense. Dans un second temps, la possibilité d'utiliser ce dispositif pour suivre l'application du traitement in situ via des mesures d'impédances est étudiée, et testée sur tissu végétal, animal et humain ex vivo. Un modèle numérique est ensuite développé afin de décrire les procédures d'électroporations envisagées, composées de plusieurs traitements, appliqués successivement entre des électrodes organisées en réseau. La dernière partie du travail est consacrée à l'étude in vitro du phénomène d'électroporation sur une population de sphéroïdes monotypiques à l'aide d'un microsystème développé dans cette thèse.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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