Le Gossypol et ses nouveaux dérivés:Synthèse et étude d'Activités Biologiques - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2002

Le Gossypol et ses nouveaux dérivés:Synthèse et étude d'Activités Biologiques

Résumé

Gossypol and new derivatives, synthesis and biological activities Abstract : New Schiff bases of racemic gossypol and gossypolone and of (+)- or (-)-gossypol enantiomers are described. Schiff bases obtained from gossypol enantiomers are optically stable at room temperature whereas gossypolone Schiff bases racemize quickly and may be observed only at lower temperatures. Their cytotoxic activities on KB human cancer cells were determined : the methylimine and ethylimine derivatives of racemic gossypolone were the most active compounds, and the cytotoxicity of racemic gossypol and gossypolone was increased when the tests were performed in the absence of serum and decreased when catalase as well as mannitol were added to the culture medium. (-)-gossypol and (-)-gossypol derivatives displayed higher toxicities on KB and MCF7 cells than the corresponding (+) isomers. New dithiane or dithiolane derivatives of gossypol and gossypolone were synthesized with dithiolethane or dithiolpropane in the presence of BF3/Et2O. Under the same conditions, tetramethyl or hexamethyl ethers of gossypol led to cyclic thioderivatives. These thioderivatives exhibited low toxicity on KB cells. Dithiane or dithiolane derivatives react easily with electrophiles, nitrosonium tetrafluoroborate or nitric oxide plus ferric ion, in aprotic solvents to regenerate gossypolone or to form dehydrogossypoldithiane, which display higher toxicity on KB cells. Since, the low toxicity of gossypol thioderivatives is reversed by nitric oxide donors in physiological media, it is suggested that gossypol and gossypolone dithianes and dithiolanes can be used as prodrugs that target tumor cells surrounded by high concentrations of nitric oxide.
Plusieurs molécules nouvelles ont été obtenues à partir du Gossypol, extrait des graines de cotonnier. Dans la première partie, de nouvelles bases de Schiff du gossypol et de la gossypolone ont été synthétisées, les énantiomères du gossypol et leurs bases de Schiff sont optiquement stables, tandis que, les énantiomères de la gossypolone ne sont pas stables à température ambiante, mais il est possible de les observer vers 0°C. La cytotoxicité de ces bases de Schiff a été évaluée principalement sur des cellules KB, la méthylimine et l'éthylimine de la gossypolone sont les plus toxiques (IC50= 0.8 et 1.2 µM). La toxicité du gossypol et de la gossypolone augmente quand les tests sont effectués en absence de sérum et elle diminue en présence de catalase ou de mannitol dans le milieu de culture. L'énantiomère (-)-gossypol est plus toxique que le (+)-gossypol, ceci est aussi valable pour les bases de Schiff des énantiomères du gossypol. Dans la deuxième partie, une nouvelle classe de dérivés du gossypol et de la gossypolone, les dithianes et les dithiolanes, a été développée. Les dithianes/dithiolanes du gossypol et de la gossypolone ont été synthétisés par action de dithiols en présence d'éthérate de trifluoroborate. La même réaction effectuée avec les monothiols, conduit à des mélanges complexes. L'action du propanedithiol ou de l'ethanedithiol sur le tetraméthyle ou l'hexaméthyle éthers du gossypol ne conduit pas aux dithianes ou dithiolanes attendus mais à de nouveaux dérivés cycliques. La toxicité de ces nouveaux thio-dérivés sur les cellules KB est assez modeste, mais sous l'action de NO ou d'un sel de nitrosonium, ces dérivés se transforment en dérivés plus toxiques dans le cas du gossypol ou régénèrent la molécule de départ dans le cas de la gossypolone. Nous formulons l'hypothèse que dithianes et dithiolanes du gossypol et de la gossypolone pourraient être des modèles de prodrogues ciblées sur les cellules exprimant de fortes concentrations d'oxyde nitrique.
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Citer

Vi Thuy Dao. Le Gossypol et ses nouveaux dérivés:Synthèse et étude d'Activités Biologiques. Sciences du Vivant [q-bio]. Université Paris Sud - Paris XI, 2002. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00004168⟩
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