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Thèse Année : 2006

autoimmunity associated with hepatitis C virus: new antigens' identification

auto-immunité associée au virus de l'hépatite C: mise en évidence et caractérisation moléculaire d'antigènes cibles

Résumé

The chronic infection by the hepatitis C virus (HCV) can be associated among some patients with extrahepatic auto-immune demonstrations. The question arises concerning the origin of this self-reactivity and of its targets. The stress induced through the chronic infection by the HCV induces the overexpression of HSP70 in hepatic tissues and blood ; this phenomenon is followed by the outbreak of anti-HSP antibodies only among patients having a dysimmunity associated with the HCV. Thanks to a cellular model expressing in a stable way part of the viral polyprotein, we show that, at the cellular level, this viral stress induces not only an increase in the rate of HSP, but also by the apparition of unusual HSP-peptides complexes, endowed with antigenicity. This cellular stress seems to be partly related to the proteolytic activity of the NS3 protease. It is the first time that the direct role of a viral protease in the development of the secondary cellular stress in a viral infection is revealed. NS3 seems to develop a proteolytic activity with respect to several cellular proteins substrates, among them the cytochrome P450 2D6, whose epitopes are implicated in auto-immune hepatitis associated with the HCV. NS3 is thus likely to contribute, through its protease activity, to the emergence of new epitopes. NS3 interaction with C1Inh suggests a possible cellular control of the protease, which could be boosted by the IFN, a cytokine known to increase the synthesis of C1Inh.
L'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) peut s'associer chez les patients à des manifestations extrahépatiques auto-immunes. La question se pose de l'origine de cette auto-réactivité et de ses cibles. Le stress induit par l'infection chronique par le VHC induit la surexpression d'HSP70 dans les tissus hépatiques et dans le sang, phénomène s'accompagnant de l'apparition d'anticorps anti-HSP uniquement chez les patients ayant une dysimmunité associée au VHC. Grâce à un modèle cellulaire exprimant de façon stable une partie de la polyprotéine virale, nous montrons qu'à l'échelon cellulaire, ce stress viral se traduit non seulement par une augmentation du taux d'HSP, mais aussi par la présence de complexes HSP-peptides inhabituels, doués d'antigénicité. Ce stress cellulaire semble être en partie lié à l'activité protéolytique de la protéase NS3. C'est la première fois qu'est mis en évidence le rôle direct d'une protéase virale dans le développement du stress cellulaire secondaire à une infection virale. NS3 semble exercer une activité protéolytique vis-à-vis de plusieurs protéines cellulaires substrats dont le cytochrome P450 2D6, dont des épitopes sont impliqués dans l'hépatite auto-immune associée au VHC. NS3 est donc susceptible de favoriser, par son activité protéase, l'émergence d'épitopes nouveaux. L'interaction de NS3 avec C1Inh suggère un possible contrôle cellulaire de la protéase, qui serait favorisé par l'IFN, cytokine connue pour augmenter la synthèse de C1Inh.
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Dates et versions

tel-00085002 , version 1 (11-07-2006)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00085002 , version 1

Citer

Laurence Claveyrolas-Bouillet. auto-immunité associée au virus de l'hépatite C: mise en évidence et caractérisation moléculaire d'antigènes cibles. Biologie cellulaire. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2006. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00085002⟩

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