Etudes moléculaires et fonctionnelles des gènes TSAP6 et TCTP - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2008

Molecular and functional studies of the TSAP6 and TCTP genes

Etudes moléculaires et fonctionnelles des gènes TSAP6 et TCTP

Dominique Duflaut
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 850250

Résumé

The purpose of my PhD was a functional characterization of the TCTP and TSAP6 genes. These genes are implicated in tumor reversion and form a complex at the protein level. The Tpt1 gene encoding for the TCTP protein is the most differentially expressed one between tumor cells and revertants. It is strongly downregulated in different models of tumor reversion.
The analysis of the crystal structure of TCTP reveals two helices, H2-H3, which are homologous to the H5-H6 helices of Bax. These H2-H3 helices of TCTP are implicated in the inhibition of Bax dimer formation and hence, the inhibition of apoptosis.
We generated TCTP knockout mice that are lethal during early embryonic development.
In parallel, we studied TSAP6,that encodes for a 6 transmembrane domains protein and is a direct transcriptional target of p53. We demonstrate that TSAP6 knockout mice have a microcytic anemia. These mice show a delay in the maturation of reticulocytes with a decrease in the secretion of the Transferrin receptor by the exosomes. More generally, our data indicate, in vivo, that TSAP6 controls the secretion of exosomes induced by the activation of p53. Finally, we show that Sertraline and Thioridazine prevent the formation of a protein complex between TSAP6 and TCTP.
L'objectif de mon travail de doctorat était une caractérisation fonctionnelle des gènes TCTP et TSAP6. Ces gènes sont impliqués dans la réversion tumorale et forment un complexe protéique.
Tpt1, codant pour la protéine TCTP, est le gène le plus sous-exprimé lors de la réversion tumorale. L'analyse du cristal de TCTP humain montre une forte homologie entre ses hélices H2-H3 et les hélices H5-H6 de Bax. Grâce à ses hélices, TCTP inhibe l'apoptose induite par Bax au niveau des mitochondries. En effet, nous démontrons que TCTP, entre autres par le biais de ces hélices, empêche la dimérisation de Bax.
Nous avons aussi développé une lignée de souris TCTP knockout qui présentent une létalité embryonnaire précoce.
En parallèle, nous avons étudié TSAP6, qui encode pour une protéine à 6 domaines transmembranaires et qui est une cible transcriptionnelle directe de la p53. Nous avons établi une lignée murine TSAP6 knockout présentant une anémie microcytaire avec une splénomégalie. Les réticulocytes issus des souris knockout présentent un retard de maturation et une anomalie de sécrétion du Récepteur à la Transferrine par les exosomes. De manière plus générale, les résultats obtenus montrent, in vivo, que TSAP6 contrôle la sécrétion des exosomes induite par activation de la P53. Nous montrons aussi que la Sertraline et la Thioridazine empêchent la formation du complexe TSAP6-TCTP.
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Dates et versions

tel-00293914 , version 1 (08-07-2008)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00293914 , version 1

Citer

Dominique Duflaut. Etudes moléculaires et fonctionnelles des gènes TSAP6 et TCTP. Biochimie [q-bio.BM]. Université Paris Sud - Paris XI, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00293914⟩
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