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Thèse Année : 2007

Gamma-secretase Complex and Apoptosis: Involvement in Alzheimer's Disease

Le Complexe Gamma-secrétase et la Mort Cellulaire par Apoptose : Implication dans la Maladie d'Alzheimer

Résumé

Alzheimer's disease is characterized at the histopathological level by neurofibrillary tangles, senile plaques and massive neuronal loss. Senile plaques are composed by the aggregation of amyloid-beta peptide., which is produced after cleavage of a transmembrane protein, betaAPP, by two enzymatic activities, named beta- and gamma-secretases. The gamma-secretase activity is borne by a high molecular weight complex composed of at least four proteins, a Presenilin, Nicastrin (NCT), Pen-2 and Aph-1. The lack of one of the four members induces an inhibition of the gamma-secretase activity.
This PhD focused on degradation processes involved in Aph-1 and Pen-2 catabolism and on the role that could play these proteins, as NCT on regulation of neuronal apoptosis. We have shown that Aph-1, Pen-2 and NCT decrease neuronal sensitivity to apoptosis by lowering caspase-3 activity. These processes are under control of p53 that expression is regulated by Aph-1, Pen-2 and NCT. Cell signalling induced by the three proteins are although different. Aph-1 and Pen-2 antiapoptotic functions require integrity of the gamma-secretase complex, but not its activity, while NCT antiapoptotic function is independent of the complex. We examine also Pen-2 and presenilins transcription. We show here that the link between p53 and Pen-2 is not unidirectional. p53 transcription is regulated by an intracellular fragment, AICD, produced after gamma-secretase cleavage of betaAPP. We demonstrate that AICD and p53 increase Pen-2 transcription. Otherwise, we show Pen-2 is involved in transcriptional control of presenilins, demonstrating that members of the gamma-secretase complex could regulate each other's.
La maladie d'Alzheimer se caractérise par des dégénérescences neurofibrillaires, des plaques séniles et une mort cellulaire neuronale massive. Les plaques séniles sont constituées par l'agrégation du peptide amyloïde, formé suite au clivage de la betaAPP, par deux activités enzymatiques, nommées beta- et gamma-secrétases. L'activité gamma-secrétase est portée par un complexe protéique composé au minimum par une préséniline (PS), la nicastrine (NCT), Aph-1 et Pen-2. L'absence d'une seule de ces quatre protéines induit l'inhibition de l'activité gamma-secrétase. Nous avons examiné les processus de dégradation des protéines Aph-1 et Pen-2, ainsi que leur rôle dans la régulation de la mort neuronale. Nous montrons que ces deux protéines, ainsi que la NCT, réduisent la sensibilité des neurones à l'apoptose, en inhibant l'activité de la caspase-3. Ces phénomènes sont contrôlés par l'oncogène p53, dont l'expression est régulée par la NCT, Aph-1 et Pen-2. Cependant, les membres du complexe gamma-secrétase n'engagent pas la même voie de signalisation. La fonction protectrice d'Aph-1 et de Pen-2 requiert l'intégrité du complexe, mais pas l'activité gamma-secrétase, tandis que celle de la NCT est totalement indépendante du complexe. Nous avons examiné la régulation transcriptionnelle de Pen-2 et des présénilines. Nous montrons que le lien existant entre p53 et Pen-2 n'est pas unidirectionnel. La transcription de p53 est régulée par le fragment AICD issu du clivage de la betaAPP. Nos résultats montrent qu'AICD et p53 potentialisent la transcription de Pen-2. De plus, Pen-2 intervient également dans le contrôle transcriptionnel des présénilines, soulignant qu'une modulation de l'expression d'un membre du complexe peut influencer l'expression des autres membres.
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Dates et versions

tel-00316788 , version 1 (03-09-2008)

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  • HAL Id : tel-00316788 , version 1

Citer

Julie Dunys. Le Complexe Gamma-secrétase et la Mort Cellulaire par Apoptose : Implication dans la Maladie d'Alzheimer. Biologie cellulaire. Université Nice Sophia Antipolis, 2007. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00316788⟩
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