Rôle des cellules immunitaires et effet des cannabinoïdes dans la physiopathologie des maladies à prions - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2008

Involvement of immune cells and cannabinoids as therapeutic agents in Prion diseases

Rôle des cellules immunitaires et effet des cannabinoïdes dans la physiopathologie des maladies à prions

Résumé

The key event in prion diseases is the conversion of the cellular prion protein (PrPc) into a pathological and proteolysis-resistant isoform, named PrPres. PrPres is responsible for both neuropathogenesis and transmissibility of the disease. The search for molecules able to inhibit its formation in the brain is potentially a therapeutic strategy. Cannabidiol, a non psycho-active component of Cannabis Sativa, inhibits PrPres formation in vitro and in vivo and significantly prolongs the survival time of prion-infected mice. Numerous studies suggest the involvement of immune cells in the uptake and transport of PrPres. Using a transgenic mouse model of transient depletion of dendritic cells, we demonstrated the involvement of these cells in the lymphoinvasion process after intra-peritoneal but not oral infection.
The physiological functions of the PrPc are poorly understood, particularly in the immune system. Finding its partners could shed light on the role of PrPc. Fluorescent probes made of recombinant PrP were produced and used to characterize the PrPc binding sites in murine splenoctytes. The binding of tracers onto B lymphocytes resulted in the activation of the MAP kinase pathway and the transient elevation of intracellular calcium concentration demonstrating the functionality of the binding. The physiological role of these interactions and the molecular nature of PrPc receptors remain to be determined.
L'évènement moléculaire clé des maladies à prions est la conversion de la protéine prion cellulaire (PrPc) en une isoforme pathologique et résistance à la protéolyse, nommée (PrPres). La PrPres est responsable de la neuropathogenèse et de la transmissibilité de la maladie. La recherche de molécules capables d'inhiber sa formation dans le cerveau est donc une stratégie thérapeutique envisageable. Le cannabidiol, composé non psycho-actif de Cannabis Sativa, inhibe l'accumulation de la PrPres aussi bien in vitro qu'in vivo et permet de prolonger significativement le temps de survie des souris infectées par les prions. De nombreuses études suggèrent la participation des cellules immunes dans le transport de la PrPres. Grâce à un modèle de déplétion transitoire des cellules dendritiques, nous avons montré que ces cellules étaient impliquées dans le processus de lymphoinvasion après une infection par voie intra-péritonéale mais pas par voie orale.
La fonction physiologique de la PrPc est encore mal connue, en particulier dans le système immunitaire. La recherche de partenaires protéiques pourrait permettre de mieux comprendre le rôle de la PrPc. Des traceurs fluorescents composés de PrP recombinante ont été produits et utilisés pour caractériser les sites de liaison de la PrPc dans les différentes populations de splénoctytes murins. La liaison des traceurs sur des lymphocytes B entraîne l'activation de la voie des MAP kinase et l'élévation transitoire de la concentration calcique intracellulaire démontrant que la liaison de la PrPc à ses récepteurs est fonctionnelle. Le rôle physiologique de ces interactions et la nature moléculaire des récepteurs reste à être déterminés.
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Dates et versions

tel-00317568 , version 1 (03-09-2008)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00317568 , version 1

Citer

Sevda Cordier-Dirikoc. Rôle des cellules immunitaires et effet des cannabinoïdes dans la physiopathologie des maladies à prions. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Nice Sophia Antipolis, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00317568⟩
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