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Theses Year : 2008

Drifting Markov models and Poisson approximation for analysing of biological sequences

Chaînes de Markov régulées et approximation de Poisson pour l'analyse de séquences biologiques

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Nicolas Vergne

Abstract

The statistical analysis of biological sequence such as nucleotidic sequences (DNA and RNA) or amino-acids (proteins) needs the conception of different models according to the study. Since the way the nucleotides succeed one another in DNA sequences is dependant, Markov models are widely used for this purpose. The problem of these models is to consider the homogeneity of biological
sequences. But, biological sequences are not homogeneous. A well-known example is the gc percent: along a sequence, gc-rich regions and gc-poor regions succeed one another. In order to take into account this heterogeneity, other models are used: the hidden Markov models (HMM). The sequence is divided in some homogeneous regions. There is a lot of applications to HMM, such as search of coding regions. But, all biological particularities can not appear under these models, that is why we develop new models: the drifting Markov models (DMM). Instead of fitting a transition matrix on a whole sequence (classical Markov model) or different transition matrices on different homogeneous parts of the sequence (HMM), we allow the transition matrix to vary (to drift) from the beginning to the end of the sequence. At each position t, we obtain a different transition matrix Πt/n (where n is the sequence length). Thus, our models are constrained heterogeneous Markov models. We give two ways to constrain models: polynomial DMM and polynomial splines DMM. For instance, for a degree 1 DMM (linear drift), we fix a transition matrix Π0 at the beginning of the sequence and transition matrix Π1 at the end of the sequence and we allow the transition matrix to vary linearly from Π0 to Π1.:
Πt/n = (1-t/n) Π0 + t/n Π1.
Such a model could correspond to a soft evolution between two hidden states of an HMM, for which transitions could appear too sudden. DMM can be seen as a competitive model to the HMM one but it over all can be understood as a complementary tool: the hidden models of an HMM, usually fixed Markov chains can be replaced by DMM. Along this work, we consider polynomial drift or drift by polynomial splines (in the way to make them more flexible than the polynomial ones). We estimate our models by different ways, evaluate their qualities and used them in biological applications such as the search of rare words. We develop the software DRIMM (soon available at http://stat.genopole.cnrs.fr/sg/software/drimm/), dedicated to estimation of DMM. This program provide all the possibilities of DMM, such as computation of transition matrix in each position, computation of stationary laws... Use of this program for the search of rare words is proposed in auxiliary programs (available on request).
This work provides some perspectives. Instead of allowing the transition matrix to vary only with the position t, we could take into account covariables such as, hydrophobicity degree, gc-percent, an indicator of the protein structure (α-helix, β-sheet,...). But the main perspective stay the possibility to combine HMM and DMM, with DMM in the role of hidden states.
L'analyse statistique des séquences biologiques telles les séquences nucléotidiques (l'ADN et l'ARN) ou d'acides aminés (les protéines) nécessite la conception de différents modèles s'adaptant chacun à un ou plusieurs cas d'étude. Etant donnée la dépendance de la succession des nucléotides dans les séquences d'ADN, les modèles généralement utilisés sont des modèles de Markov. Le problème de ces modèles est de supposer l'homogénéité des séquences. Or, les séquences biologiques ne sont pas homogènes. Un exemple bien connu est la répartition en gc : le long d'une même séquence, alternent des régions riches en gc et des régions pauvres en gc. Pour rendre compte de l'hétérogénéité des séquences, d'autres modèles sont utilisés : les modèles de Markov cachés. La séquence est divisée en plusieurs régions homogènes. Les applications sont nombreuses, telle la recherche des régions codantes. Certaines particularités biologiques ne pouvant apparaître suivant ces modèles, nous proposons de nouveaux modèles, les chaînes de Markov régulées (DMM pour drifting Markov model). Au lieu d'ajuster une matrice de transition sur une séquence entière (modèle de Markov homogène classique) ou différentes matrices de transition sur différentes régions de la séquence (modèles de Markov cachés), nous permettons à la matrice de transition de varier (to drift) du début à la fin de la séquence. A chaque position t dans la séquence, nous avons une matrice de transition Πt/n(où n est la longueur de la séquence) éventuellement différente. Nos modèles sont donc des modèles de Markov hétérogènes contraints. Dans cette thèse, nous donnerons essentiellement deux manières de contraindre les modèles : la modélisation polynomiale et la modélisation par splines. Par exemple, pour une modélisation polynomiale de degré 1 (une dérive linéaire), nous nous donnons une matrice de départ Π0 et une matrice d'arrivée Π1 puis nous passons de l'une à l'autre en fonction de la position t dans la séquence :
Πt/n = (1-t/n) Π0 + t/n Π1.
Cette modélisation correspond à une évolution douce entre deux états. Par exemple cela peut traduire la transition entre deux régimes d'un chaîne de Markov cachée, qui pourrait parfois sembler trop brutale. Ces modèles peuvent donc être vus comme une alternative mais aussi comme un outil complémentaire aux modèles de Markov cachés. Tout au long de ce travail, nous avons considéré des dérives polynomiales de tout degré ainsi que des dérives par splines polynomiales : le but de ces modèles étant de les rendre plus flexibles que ceux des polynômes. Nous avons estimé nos modèles de multiples manières puis évalué la qualité de ces estimateurs avant de les utiliser en vue d'applications telle la recherche de mots exceptionnels. Nous avons mis en oeuvre le software DRIMM (bientôt disponible à http://stat.genopole.cnrs.fr/sg/software/drimm/, dédié à l'estimation de nos modèles. Ce programme regroupe toutes les possibilités offertes par nos modèles, tels le calcul des matrices en chaque position, le calcul des lois stationnaires, des distributions de probabilité en chaque position... L'utilisation de ce programme pour la recherche des mots exceptionnels est proposée dans des programmes auxiliaires (disponibles sur demande).
Plusieurs perspectives à ce travail sont envisageables. Nous avons jusqu'alors décidé de faire varier la matrice seulement en fonction de la position, mais nous pourrions prendre en compte des covariables tels le degré d'hydrophobicité, le pourcentage en gc, un indicateur de la structure des protéines (hélice α, feuillets β...). Nous pourrions aussi envisager de mêler HMM et variation continue, où sur chaque région, au lieu d'ajuster un modèle de Markov, nous ajusterions un modèle de chaînes de Markov régulées.
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Dates and versions

tel-00322434 , version 1 (17-09-2008)

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  • HAL Id : tel-00322434 , version 1

Cite

Nicolas Vergne. Chaînes de Markov régulées et approximation de Poisson pour l'analyse de séquences biologiques. Mathématiques [math]. Université d'Evry-Val d'Essonne, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00322434⟩
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