Synthèse totale racémique d'analogues structuraux du gossypol et de l'apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2008

Racemic total synthesis of structural analogues of gossypol and apogossypol involving reactions of aromatic metalation

Synthèse totale racémique d'analogues structuraux du gossypol et de l'apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique

Résumé

Gossypol, the main pigment of cotton seed, is a synthetic target of choice for organic chemists because of its multiple pharmacological applications: male oral contraceptive, treatment of bronchitis, total inhibitor of the replication of HIV 1, in vitro antiviral activity against herpes type 2 virus, influenza virus, anticancer treatment. These are its anti-cancer properties which generate in the recent time the most interest. Recent work (≥ 2000) shows that gossypol is a very good ligand of the protein family Bcl-2 which is a major point of control for regulation of apoptosis. This work provides new substance analogues of gossypol. The original chemical pathways developed allow the replacement of the isopropyl and methyl groups of gossypol by groups structurally similar (ethyl, n-propyl, n-butyl, etc.).
The first general method of preparation of veratric acid derivatives substituted in position C2 by ortho-lithiation was developed. The commercially available veratric acid is metalated effectively in the position C2 by LTMP. 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzoic acids obtained by this reaction is in turn metalated laterally by LDA. It was also demonstrated that the position C3 of 8-isopropyl-4,6,7-trimethoxynaphtalen-2-carboxylic acid is metalated by LTMP. When C8 is occupied by a methyl, metalation takes place exclusively in this position with LTMP. 2.3-Dimethoxybenzoic acids substituted in the position C2 by various groups lead after Stobbe condensation to naphthalenic compounds themselves precursors — after oxidative dimerization — to the binaphthalene backbone of gossypol and apogossypol. Racemic 5,5'-didesisopropyl-5,5'-dimethylgossypol and 5-desisopropyl-5-methylhemigossypol were thus prepared according to these methods.
Le gossypol, pigment principal des semences de coton, représente une cible de choix pour les chimistes organiciens du fait de ses multiples applications pharmacologiques : contraceptif oral chez l'homme, remède naturel pour le traitement de la bronchite, inhibiteur total de la réplication du virus HIV 1, agent antiviral in vitro contre le virus de l'herpès simple type 2, le virus de l'influenza, propriétés anticancéreuses. Ce sont ses propriétés anticancéreuses qui suscitent à l'heure actuelle le plus d'intérêt. Des travaux récents (≥ 2000) montrent que le gossypol est un très bon ligand des protéines de la famille Bcl-2 qui constituent un point de contrôle majeur pour la régulation de l'apoptose (mort naturelle cellulaire dont le processus est perturbé dans les situations de cancers). Le présent travail fournit des nouvelles substances analogues du gossypol. Les voies chimiques originales mises au point permettent de remplacer les groupes isopropyle et méthyle du gossypol par des groupes structurellement proches (éthyle, n-propyle, n-butyle, etc.).
La première méthode générale de préparation de dérivés de l'acide vératrique substitués en position C2 par ortho-lithiation a été développée. L'acide vératrique commercial est métallé efficacement en position C2 par le LTMP. L'acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque ainsi obtenu est à son tour métallable latéralement par le LDA. Il a d'autre part été montré que la position C3 de l'acide 8-isopropyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène-2-carboxylique est métallable par LTMP. Lorsque la position C8 est occupé par un méthyle, la métallation se fait exclusivement dans cette position avec LTMP. Les acides 2,3-diméthoxybenzoïques substitués en position C2 par des groupements divers conduisent après condensation de Stobbe à des composés naphtaléniques eux-mêmes précurseurs — par dimérisation oxydante — du squelette binaphtalène présent dans gossypol et l'apogossypol. Le 5,5'-didésisopropyl-5,5'-diméthylgossypol racémique et le 5-désisopropyl-5-méthylhémigossypol ont été préparés selon ces méthodes.
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Dates et versions

tel-00322832 , version 1 (18-09-2008)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00322832 , version 1

Citer

Nguyet Trang Thanh Chau. Synthèse totale racémique d'analogues structuraux du gossypol et de l'apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique. Chimie. Université du Maine, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00322832⟩
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