Conception de modèles de fibres amyloïdes et d'inhibiteurs de la fibrillogénèse - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2008

Design of amyloid fibril models and inhibitors of fibrillogenesis

Conception de modèles de fibres amyloïdes et d'inhibiteurs de la fibrillogénèse

Myriam Ouberaï
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 858129

Résumé

Amyloid peptides and proteins are associated with several diseases named amyloidoses. These proteins, in conditions that are still unclear, fold into cross-β-sheet structures and form fibrils. In order to gain insight into the folding process, we have designed models of amyloid fibrils by the synthesis of polypeptidic edifices based on the sequence of the β amyloid peptide. They are made of two or four mutated, linear or cyclic, β-amyloid fragments covalently attached to a cyclic decapeptide scaffold. These polypeptidic edifices fold into cross-β-sheet structures and polymerize into protofilaments with diameters of 5-6 nm. Using molecular modelling, we have demonstrated that the folding in β strand-loop-β strand structure and a central hydrophobic core are required for the formation of the parallel cross β sheet structures. These edifices are promising models that will allow a better understanding of the amyloid fibril formation.
Among the therapeutic approaches in development to fight amyloidoses, the inhibition of the fibril formation has been widely investigated. In this work we have developed inhibitors of fibrillogenesis by the attachment of hydrophobic compounds on the cyclic decapeptide. The aim of this strategy is to create an important area of interaction with the amyloid β peptide and thus disturb its self-assembly process. We have shown by performing Aβ40 polymerization assays that these compounds are very efficient inhibitors which contrast with monomeric analogues. These results support the interest of this strategy to interfere with the amyloid fibril formation.
Les peptides et protéines amyloïdes sont impliqués dans de nombreuses pathologies regroupées sous le terme d'amyloses. Ces protéines, dans des conditions encore mal connues, se replient en feuillets β croisés et s'assemblent en fibres. Afin de comprendre les principes physico-chimiques impliqués dans ce processus, nous avons conçu des modèles de fibres amyloïdes par la synthèse d'édifices peptidiques basés sur la séquence du peptide β amyloïde. Ils se composent de deux ou quatre fragments amyloïdes mutés, linéaires ou cyclisés, que nous avons liés à un châssis décapeptide cyclique. Ces édifices se replient en feuillets β croisés et s'assemblent en protofilaments de 5 à 6 nm de diamètre. A l'aide de la modélisation moléculaire, nous avons montré que le repliement en boucle de type brin β-boucle-brin β et la création d'un cœur hydrophobe sont nécessaires pour la formation des feuillets β croisés parallèles. Ces édifices sont des modèles très prometteurs pour la compréhension du mécanisme de formation des fibres amyloïdes.
Parmi les stratégies thérapeutiques développées récemment pour lutter contre les amyloses, l'inhibition de la formation des dépôts amyloïdes a été largement étudiée. Au cours de nos travaux, nous avons développé des inhibiteurs de la fibrillogénèse par la présentation de plusieurs exemplaires de molécules hydrophobes sur un cyclodécapeptide. Cette stratégie a pour but de créer une zone d'interaction avec le peptide β amyloïde suffisamment importante pour perturber son auto-association. Nous avons montré, par la réalisation d'expériences de polymérisation du peptide Aβ40, que ces composés sont des inhibiteurs très efficaces par comparaison avec les dérivés monomériques. Ces résultats confirment l'intérêt de cette stratégie pour interférer avec le phénomène de formation des fibres amyloïdes.
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Dates et versions

tel-00361444 , version 1 (15-02-2009)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00361444 , version 1

Citer

Myriam Ouberaï. Conception de modèles de fibres amyloïdes et d'inhibiteurs de la fibrillogénèse. Chimie. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00361444⟩

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