Survivin and Aurora B kinase, two targets in the search for anti - mitotic drugs; identification of a new class of Aurora kinase inhibitors.
Survivine et Aurora B kinase, deux cibles potentielles des drogues anti - mitotiques; identification d'une nouvelle classe d'inhibiteurs des Aurora kinases
Résumé
The chromosomal passenger complex (CPC) plays a key role in mitosis : controlling both chromosome segregation, spindle tension, anaphase onset and cytokinesis. The complex is composed of four proteins: INCENP, Aurora B kinase, Survivin and Borealin. Taking into account that Survivin is phosphorylated by Aurora B and has a pivotal role in the complex, we have studied the phosphomimetic mutant SurvivinT117E. Survivin phosphorylation is required for anaphase onset and the phospho-mutant is poorly linked to centromere. Moreover it exhibits a dominant negative function in cytokinesis, preventing abscission. In a search for Aurora kinase inhibitors we have identified a new class of Aurora B kinase inhibitors that prevents Histone H3 phosphorylation, impairs mitotic spindle checkpoint. Moreover these molecules prevent tumor cell proliferation. These inhibitors are interesting tools for understanding CPC function and represent a new lead for the development of anti-cancer drugs. Survivin and Aurora B kinase, which are expressed exclusively in mitosis, are thus two druggable targets for new anti-mitotic therapies.
Le complexe passager joue un rôle clé en mitose: contrôlant à la fois la ségrégation des chromosomes, la tension du fuseau, l'entrée en anaphase et la cytodirèse. Le complexe est composé de quatre protéines: INCENP, la kinase Aurora B, Survivine et Boréaline. Sachant que la protéine Survivine est phosphorylée par Aurora B et qu'elle a un role pivot au sein du complexe, nous avons étudié un mutant mimant sa phosphorylation: Survivine T117E. La phosphorylation de Survivine est nécessaire à la transition Métaphase/ Anaphase. Le mutant Survivine T117E est faiblement lié aux centromères en métaphase et agit comme un dominant négatif de la cytodirèse, empêchant la séparation des deux cellules filles. Lors de la recherche d'inhibiteurs des Aurora kinases, nous avons identifié une nouvelle classe de molécules qui inhibent la phosphorylation de l'histone H3 et le point de contrôle du fuseau. Ces molécules préviennent la prolifération des cellules tumorales. Ces composés sont des outils intéressants pour étudier la fonction du complexe passager et représentent un nouveau motif moléculaire pour le développement de drogues anticancéreuses. Survivine et Aurora B kinase dont l'expression est restreinte à la mitose sont deux cibles pour de nouvelles thérapies anti-mitotiques.