ASPECTS EPIGENETIQUES DES CANCERS BRONCHO-PULMONAIRES & IMPLICATION DE L'HISTONE ACETYLTRANSFERASE Tip60 - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2009

EPIGENETIC ASPECTS OF LUNG CANCERS & INVOLVEMENT OF THE Tip60 HISTONE ACETYLTRANSFERASE

ASPECTS EPIGENETIQUES DES CANCERS BRONCHO-PULMONAIRES & IMPLICATION DE L'HISTONE ACETYLTRANSFERASE Tip60

Résumé

Epigenetic defines reversible and inheritable modifications of gene expression without change in nucleotide sequence. It is now well-known that epigenetic modifications such as DNA methylation contribute to the development of cancer.
Tip60 protein is a transcriptional co-regulator which possesses an histone acetyltransferase (HAT) activity. Tip60 is also a key component of the DNA damage response (DDR) and plays a crucial role in the control of genome stability through its ability to acetylate proteins. We have previously shown that Tip60 is a key component of DDR pathways activation induced by tobacco carcinogens and have hypothesized that a modification of histone and/or non histone proteins acetylation pattern could constitute a new epigenetic hallmark of lung cancer.
We have shown for the first time in lung cancer a global alteration of the “epigenetic landscape” of histone H4, which is the main Tip60 target. Our results show that some epigenetic modifications (H4K20me3) might be candidate biomarkers for early detection and therapeutic approaches of lung cancer. Furthermore, we identify Tip60 as a new regulator of expression and biological properties of the E2F1 transcription factor. We also demonstrate that both proteins play a coordinated role in the DDR induced by cisplatine, by working on DNA repair pathways. Finally, we observe the frequent loss of Tip60 protein expression in these cancers, suggesting that Tip60 might be a candidate biomarker for the response to treatment with platinium based chemotherapies.
L'épigénétique définit les modifications transmissibles et réversibles de l'expression des gènes qui ne s'accompagnent pas de changement de la séquence nucléotidique. Il est actuellement clairement établi que les modifications épigénétiques, telle que la méthylation de l'ADN, contribuent au développement des cancers.
La protéine Tip60 est un co-régulateur transcriptionnel possédant une activité histone acétyltransférase (HAT). Tip60 est aussi un élément clé de la réponse aux dommages de l'ADN et joue un rôle critique dans le contrôle de la stabilité du génome via sa capacité à acétyler les protéines. Nous avons récemment identifié Tip60 comme un élément clé de l'activation des voies de réponse aux dommages de l'ADN induits par les carcinogènes du tabac, et avons émis l'hypothèse qu'une modification du profil d'acétylation des protéines histones et/ou non-histones pourrait constituer une nouvelle « signature épigénétique » de ces cancers.
Nous mettons en évidence pour la première fois dans les cancers du poumon une altération globale du « paysage épigénétique » de l'histone H4, cible majeure de Tip60, et montrons que certaines de ces modifications épigénétiques (H4K20me3) pourraient être des biomarqueurs candidats pour le dépistage précoce et la définition de protocoles thérapeutiques de ces cancers. Nous identifions par ailleurs Tip60 comme un nouveau régulateur de l'expression et des fonctions biologiques du facteur de transcription E2F1, et montrons que ces deux protéines jouent un rôle coordonné dans la réponse aux dommages de l'ADN induits par le cisplatine, en intervenant dans les voies de réparation de ces dommages. Nous montrons enfin la fréquente perte d'expression de la protéine Tip60 dans les cancers bronchiques, suggérant que cette protéine pourrait constituer un biomarqueur candidat de la réponse au traitement par les sels de platine.
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Dates et versions

tel-00419895 , version 1 (25-09-2009)

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  • HAL Id : tel-00419895 , version 1

Citer

Arnaud van den Broeck. ASPECTS EPIGENETIQUES DES CANCERS BRONCHO-PULMONAIRES & IMPLICATION DE L'HISTONE ACETYLTRANSFERASE Tip60. Biologie cellulaire. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2009. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00419895⟩
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