Mécanismes différentiels de répression transcriptionnelle des gènes cibles de HIC1 - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2009

Differential mechanisms of HIC1 targets genes transcriptional repression

Mécanismes différentiels de répression transcriptionnelle des gènes cibles de HIC1

Capucine van Rechem
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 863603

Résumé

HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) is a transcriptional repressor encoded by a tumor suppressor gene localised in 17p13.3. In many human cancers this region is lost or inactivated by hypermethylation; and heterozygous mice Hic+/- develop spontaneous tumors with a higher incidence than control mice.
HIC1 is implicated in complex regulatory loops together with p53, the class III deacetylase SIRT1 and a cell cycle control protein, E2F1.
During the DNA damage response, HIC1 represses SIRT1 transcription, leading to the accumulation of active acetylated p53 and thus to apoptosis and cell cycle arrest. In addition HIC1 is a direct target gene activated by p53. Metabolism also regulates this pathway since the transcriptional repression of SIRT1 by HIC1 required the corepressor CtBP, which is regulated by the NADH/NAD+ balance.
Another loop connected to the first in the DNA damage response implicates E2F1 that activates HIC1 transcription. This is also a feedback regulatory pathway since HIC1 represses E2F1 transcription in at least G0 quiescent cells.
In this study, we have investigated the transcriptional repression mechanisms brought about by HIC1 on known as well as newly identified target genes.
We have identified MTA1, a member of the NuRD complexes, as a new HIC1's corepressor whose recruitment is controlled by Lysine 314 SUMOylation/Acetylation switch. In agreement with HIC1's roles in growth control, this HIC1-MTA1 complex is bound to two new target genes promoters p57KIP2 and Cyclin D1, in quiescent cells, as well as on a new conserved site of the SIRT1 promoter.
NuRD complexes regulate the majority of HIC1's targets genes whereas CtBP only repressed SIRT1 and the recently identified gene, CXCR7.
HIC1 also interacts with a subset of SWI/SNF complexes containing the BRG1 ATPase and the specific unit ARID1A. This interaction is required to repress E2F1, but not SIRT1, in quiescent fibroblasts.
Our results suggest that the HIC1's transcriptional repression mechanisms are tightly regulated and specific according to targets genes and cells status.
HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) est un répresseur transcriptionnel codé par un gène suppresseur de tumeurs localisé en 17p13.3. Cette région est perdue ou inactivée par hyperméthylation dans de nombreux cancers humains ; et les souris hétérozygotes Hic+/- développent des tumeurs spontanées avec une incidence beaucoup plus élevée que les souris contrôle.
Cette protéine est impliquée dans des boucles de régulation complexes impliquant p53, la désacétylase de classe III SIRT1 ainsi qu'une des protéines de contrôle du cycle cellulaire, E2F1.
En réponse aux dommages à l'ADN, HIC1 réprime SIRT1, ce qui a pour conséquence l'augmentation du taux de p53 acétylée active. Ceci conduit à l'apoptose et à l'arrêt du cycle cellulaire. HIC1 étant lui-même activé par p53, cette boucle peut s'auto entretenir. Cette voie est également régulée par le métabolisme puisque la répression de SIRT1 par HIC1 est due, notamment, au corépresseur CtBP, lui-même régulé par la balance NADH/NAD+.
D'autre part, et de manière intrinsèquement liée, cette même réponse aux dommages à l'ADN induit l'expression de HIC1 par E2F1. Ceci mène à une seconde boucle de régulation puisque HIC1 réprime E2F1, notamment lors de la phase de quiescence G0.
Cette présente étude porte sur les différents mécanismes de répression transcriptionnelle mis en place par HIC1, sur ses gènes cibles déjà connus et nouvellement identifiés.
Nous avons pu identifier un nouveau corépresseur de HIC1, MTA1, un membre du complexe NuRD, dont le recrutement est contrôlé par la compétition SUMOylation/Acétylation de la Lysine 314 de HIC1. De manière cohérente avec le rôle de HIC1 dans le contrôle de la croissance, le complexe HIC1-MTA1 est lié au promoteur de nouveaux gènes cibles, p57KIP2 et Cycline D1, dans des cellules quiescentes, ainsi qu'à un site nouvellement identifié au sein du promoteur de SIRT1.
Tandis que le complexe NuRD apparaît réguler une majorité des gènes cibles de HIC1 connus à ce jour, ce n'est pas le cas pour CtBP, qui régulerait SIRT1 et un gène identifié récemment, CXCR7.
De plus, HIC1 interagit avec le complexe SWI/SNF composé de l'ATPase BRG1 et de la sous-unité appartenant aux complexes répresseurs ARID1A, et ce pour réprimer E2F1, mais pas SIRT1, au sein de cellules primaires quiescentes.
Ces résultats suggèrent la mise en place par HIC1 de mécanismes de répression transcriptionnelle complexes et finement régulés en fonction du type de gènes cibles et de l'état de la cellule.
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Dates et versions

tel-00420474 , version 1 (29-09-2009)

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  • HAL Id : tel-00420474 , version 1

Citer

Capucine van Rechem. Mécanismes différentiels de répression transcriptionnelle des gènes cibles de HIC1. Biochimie [q-bio.BM]. Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2009. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00420474⟩
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