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Thèse Année : 2008

Cell Death and Parkinson's Disease: Function of Synphilin-1, Parkin and DJ-1

Mort cellulaire et Maladie de Parkinson : Rôle de la synphiline-1, de la Parkine et de DJ-1

Résumé

Parkinson's disease is the second most frequent neurodegenerative disorder after Alzheimer's disease. PD is characterized by specific loss of dopaminergic neurons in the substancia nigra and by presence cytoplasmic inclusions so called Lewy body. In the last few years several genes have identified that as responsible for a hereditary parkinsonism: -synuclein, UCH-L1, LRRK2, parkin (PK), DJ-1, PINK1. Mutations of these genes have been associated to different pathogenic pathways: disturbance of ubiquitine-proteasome system and mitochondria and increase of oxidative stress leading to cell death by apoptosis.
During my PhD, I am interested to synphiline-1, a new partner of -synuclein, and also to two major proteins implicated in recessives forms of PD, DJ-1 and PK.
I dedicated myself to the study of their physiological functions and to their implication in apoptotic cell death. So I have determined that these proteins decrease the caspase-3 activity induce by apoptotic stimuli. This protective function is dependant of the regulation of the p53 pathway. Furthermore, I have identified DJ-1 and synphiline-1 like new substrates of caspases and also that the protective function of these proteins are taken by their C-terminals fragments generated by this cleavage.
In parallel, I have studied the aspect of the transcriptional regulation of DJ-1 and parkin by the transcriptional factor p53. I have underlined a regulation circle between p53, DJ-1 and PK. Indeed, I have demonstrated that these two proteins can regulate p53 pathway. Furthermore, I have determined that parkin regulates DJ-1 positively, and that this control is carried out by the transcriptional regulation of p53.
La maladie de Parkinson (MP) est un syndrome neurodégénératif, caractérisé par une dégénérescence spécifique des neurones dopaminergiques de la substance noire, associée à la présence d'inclusions cytoplasmiques appelées corps de Lewy. Les formes familiales résultent de mutations portées par: la parkine (PK), DJ-1, PINK1, l'-synucléine, l'UCHL1, et LRRK2. Ces mutations s'accompagnent d'un dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome, de la mitochondrie ainsi que d'une augmentation du stress oxydatif induisant une mort neuronale par apoptose. Au cours de mon travail de thèse, je me suis intéressée à la synphiline-1, un partenaire de l'-synucléine, et à deux protéines impliquées dans les formes récessives de la MP, DJ-1 et la PK.
Je me suis consacrée à l'étude de leurs fonctions physiologiques, ainsi qu'à leurs implications dans les processus apoptotiques. Ainsi, j'ai déterminé que ces protéines réduisent l'activité de la caspase-3 induite par différents stimuli. Ce rôle protecteur passe par la régulation de la voie dépendante de p53. De plus, j'ai identifié DJ-1 et la synphiline-1 comme étant substrats des caspases, mais aussi que les fragments C-terminaux issus de ce clivage portent leurs activités biologiques.
Parallèlement, j'ai étudié des aspects de la régulation transcriptionnelle de DJ 1 et de la PK par le facteur de transcription p53. J'ai mis en évidence une boucle de régulation entre p53, DJ-1 et la PK. J'ai montré que ces deux protéines sont capables de réguler l'expression de p53. De plus, j'ai déterminé que la PK régule positivement DJ-1, et que ce contrôle s'effectue via la régulation transcriptionnelle de DJ-1 par p53.
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Dates et versions

tel-00421102 , version 1 (30-09-2009)

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  • HAL Id : tel-00421102 , version 1

Citer

Emilie Giaime. Mort cellulaire et Maladie de Parkinson : Rôle de la synphiline-1, de la Parkine et de DJ-1. Biologie cellulaire. Université Nice Sophia Antipolis, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00421102⟩
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