Rôle des Immunoglobulines A1 dans la régulation positive de l'érythropoïèse - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2009

Rôle des Immunoglobulines A1 dans la régulation positive de l'érythropoïèse

S. Coulon

Résumé

Erythroblasts survival, proliferation, and differentiation are tightly controlled by erythropoietin (Epo). Circulating Epo levels are suboptimal and only a fraction of bone marrow (BM) progenitors survives to produce erythrocytes presumably because erythroblasts are heterogeneous in their sensitivity to Epo. Therefore, identification of factors modulating Epo requirement is crucial to the understanding of erythropoiesis homeostasis. Erythroblasts highly express the transferrin receptor (TfR1/CD71), previously identified as an IgA1 receptor. Herein we show that under sub-optimal (physiological) concentrations of Epo polymeric (p)IgA1 rescued clonogenic potential of erythroblasts. pIgA1 levels were high in human BM aspirates and enhanced in sera under hypoxic stress. pIgA1 bound TfR1 on erythroblasts and triggered the activation of pro-proliferative PI3K/Akt and MAPK pathways but not of that of STAT5 and JAK2, which are activated by Epo-R. We evaluated in vivo the action of pIgA1 in two mice models: NOD-SCID mice injected with pIgA1 and mice knock-in for the IgA1 human heavy chain. In both cases, the presence of pIgA1 enhanced the number of erythroid precursors in spleen and rescued mice from acute anemia. Therefore, pIgA1 modulate erythroblast sensitivity to growth factors in physiological and pathological situations thus emerging as a previously unsuspected regulator of erythropoiesis.
L'érythropoïétine (Epo) est la principale cytokine contrôlant l'érythropoïèse. Les concentrations d'Epo retrouvées dans la circulation sont sous-optimales et ne permettent la survie que d'une partie des érythroblastes de la moelle osseuse. Dans cette étude, nous avons cherché à identifier des facteurs modulant la sensibilité des érythroblastes à l'Epo. Les érythroblastes expriment fortement le récepteur de la transferrine (CD71/RTf1), précédemment identifié comme un récepteur des Immunoglobulines A1 (IgA1). Nous montrons que chez l'Homme, le taux d'IgA1 polymériques (pIgA1) dans la moelle osseuse est augmenté par rapport au sérum et que les concentrations sériques de pIgA1 sont plus importantes chez des patients soumis à une hypoxie chronique par rapport aux volontaires sains. En concentration sous-optimale d'Epo, la liaison des pIgA1 au RTf1 permet de rétablir la prolifération cellulaire des érythroblastes. Cette activation du RTf1 implique l'activation des voies de signalisation MAPK/ERK et PI3K/AKT, mais pas de la voie JAK2/STAT5. In vivo, lors de l'induction d'anémies hémolytiques dans deux modèles murins (souris knock-in pour la chaîne lourde des IgA1 humaines et souris NODSCID injectées avec des pIgA1 humaines), les souris exposées aux IgA1 ont présenté un nombre accru d'érythroblastes spléniques rapport au contrôle, et ont restauré plus rapidement leur hématocrite. Nos résultats montrent que l'interaction pIgA1/TfR1 module la sensibilité des érythroblastes à l'Epo dans des situations physiologiques et pathologiques, apparaissant ainsi comme un régulateur positif de l'érythropoïèse.
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Dates et versions

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  • HAL Id : tel-00442596 , version 1

Citer

S. Coulon. Rôle des Immunoglobulines A1 dans la régulation positive de l'érythropoïèse. Sciences du Vivant [q-bio]. Université Paris Sud - Paris XI, 2009. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00442596⟩

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