IDENTIFICATION ET CARACTÉRISATION D'UN NOUVEAU MÉCANISME DE RÉSISTANCE AU GEFITINIB DANS LE CANCER DU POUMON NON-À PETITES CELLULES : ROLE DE L'AMPHIRÉGULINE - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2009

IDENTIFICATION AND CHARACTERIZATION OF AN ORIGINAL MECHANISM OF RESISTANCE TO GEFITINIB IN NON-SMALL LUNG CANCERS: ROLE OF AMPHIREGULIN

IDENTIFICATION ET CARACTÉRISATION D'UN NOUVEAU MÉCANISME DE RÉSISTANCE AU GEFITINIB DANS LE CANCER DU POUMON NON-À PETITES CELLULES : ROLE DE L'AMPHIRÉGULINE

Résumé

Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 80% of lung cancers and is associated with a very poor prognosis, with a 5-year survival rate remaining below 15%. Gefitinib is a molecule that belongs to Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase inhibitors (EGFR-TKI) family and has shown potent antiproliferative effects in NSCLC. A high variability in clinical responses to this treatment lead to investigate new predictive markers to discriminate gefitinib-responders from non-responders. Patients that are resistant to gefitinib have high seric amphiregulin (AREG) levels, suggesting a role of this growth factor in gefitinib resistance. We investigated whether AREG was involved in gefitinib resistance and we characterized the molecular pathway initiated by AREG. This work shows that AREG allows resistance to gefitinib-induced apoptosis in vitro and in vivo, through the inactivation of Bax proapoptotic protein. AREG induces the decrease of Bax expression level as well as an increased interaction between Bax and Ku70, through an acetylation-dependant mechanism. Therefore we describe an original pathway of gefitinib resistance, dependant of acetylation, and controlled by the growth factor AREG. Lung cancer is a major health problem and NSCLC resistance to treatments represents a worrying phenomenon for clinicians. This work suggests both diagnostic and therapeutic solutions to improve NSCLC care. Effectively, we demonstrated the major role of AREG in NSCLC resistance to gefitinib, and validated its use as a predictive biomarker of non responsiveness to this treatment. Moreover, we suggest the association of EGFR-TKI with histone deacetylase inhibitors, especially for NSCLC patients that are resistant to EGFR-TKI.
Le cancer bronchique non-à petites cellules (CBNPC) représente 80% des cancers du poumon et possède un pronostic extrêmement médiocre, avec une survie à 5 ans inférieure à 15%. Le gefitinib, une molécule appartenant à la famille des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI) a montré de puissants effets anti-prolifératifs dans les CBNPC, mais la grande variabilité des réponses a incité la recherche de marqueurs capables de prédire une résistance ou une sensibilité à ce traitement. Les patients porteurs de CBNPC résistants au gefitinib ont des taux d'amphiréguline (AREG) sérique élevés, suggérant l'implication de l'AREG dans la résistance au gefitinib. Nous avons d'abord cherché à démontrer le rôle de l'AREG dans la résistance au gefitinib des cellules de CBNPC avant d'en décrire le mécanisme moléculaire. Notre travail montre que l'AREG permet de résister à l'apoptose induite par le gefitinib in vitro et in vivo en inactivant la protéine proapoptotique Bax. L'AREG induit une diminution du niveau d'expression de Bax et augmente son interaction avec la protéine Ku70, par un mécanisme dépendant de l'acétylation de Ku70. Nous décrivons ainsi un mécanisme original de résistance au gefitinib, dépendant de l'acétylation et contrôlé par un facteur de croissance, l'AREG. Dans un contexte où le cancer pulmonaire est un problème majeur de santé publique et où la résistance aux traitements reste une des principales préoccupations des professionnels de santé, nos travaux suggèrent des applications potentielles pour la prise en charge clinique des patients porteurs de CBNPC. Ces applications concernent à la fois les domaines diagnostique et thérapeutique. En effet, nous démontrons le rôle central de l'AREG dans la résistance au gefitinib et proposons son utilisation comme biomarqueur prédictif d'une résistance à ce traitement. De plus, nous proposons d'associer les EGFR-TKI à une thérapie anti-AREG ou aux inhibiteurs d'histone-déacétylases, notamment chez les patients porteurs de CBNPC résistants au gefitinib.
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tel-00446892 , version 1 (13-01-2010)
tel-00446892 , version 2 (07-12-2010)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00446892 , version 2

Citer

Benoit Busser. IDENTIFICATION ET CARACTÉRISATION D'UN NOUVEAU MÉCANISME DE RÉSISTANCE AU GEFITINIB DANS LE CANCER DU POUMON NON-À PETITES CELLULES : ROLE DE L'AMPHIRÉGULINE. Biologie cellulaire. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2009. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00446892v2⟩

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