Apport des nanocapsules lipidiques dans le traitement local des gliomes malins: application à l'encapsulation de complexes lipophiles métalliques - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2008

Local delivery of lipid nanocapsules for the treatment of malignant glioma : application to lipophilic metal-based drugs

Apport des nanocapsules lipidiques dans le traitement local des gliomes malins: application à l'encapsulation de complexes lipophiles métalliques

Résumé

The aim of this work is the use of lipid nanocapsules (LNC) infused by convection-enhanced delivery (CED) for the local delivery of brain tumors. For therapeutic applications, LNC were loaded with two lipophilic metal-based complexes. The first one is a lipophilic complex of Rhenium 188 (188Re-SSS) which is investigated as a novel radiopharmaceutical carrier for internal radiation therapy of malignant glioma. The second one is an anticancer drug with a ferrocene grafted on a tamoxifen skeleton and called ferrociphenol (Fc-diOH). When administered in LNC, 188Re tissue retention was greatly prolonged, and could eradicate tumors for an optimal dose of 8Gy as 33% of the animals were long-term survivors. The dose of 8 Gy proved to be a very effective dose, between toxic (10-12 Gy) and ineffective (3-4 Gy) ones. Fc-diOH-LNC showed many advantages such as a high drug loading capacity, and were able to be up-taken by glioma cells. Fc-diOH cytostatic activity was conserved after its encapsulation in LNC and was very effective on 9L-glioma cells as the IC50 was about 0.6μM. Interestingly, Fc-diOH-loaded LNC showed low toxicity levels when in contact with astrocytes which are slowly or non divided brain cells. Fc-diOH LNC treatment was able to lower significantly both tumour mass and volume evolution after 9L-cell implantation. Moreoever, the relationship between Fc-diOH-LNC and X-irradiations was synergistic. Combining an external irradiation of 18Gy (3x6 Gy) with CED of Fc-diOH-LNC increased the median survival time from 48% compared to the control group and 17% of the animals were long-terms survivors.
Ce travail de thèse a pour objectif le traitement local des gliomes malins via l'administration de nanocapsules lipidiques (LNC) par convection enhanced delivery (CED). Deux types de complexes métalliques lipophiles aux propriétés thérapeutiques ont été encapsulés au sein des LNC. Le premier est un complexe radioactif de Rhénium-188 et le second, un agent anticancéreux dérivé du tamoxifène et du ferrocène, le ferrociphénol (Fc-diOH). Les LNC de 188Re permettent une rétention de l'émetteur β- au niveau local et une éradication complète de la tumeur est possible pour une dose de 8Gy puisque 33% des animaux sont de longs survivants. Cette dose optimisée s'est révélée être une dose efficace, intermédiaire entre des doses toxiques (10-12 Gy) ou inefficaces (3-4 Gy). Les LNC-Fc-diOH présentent des taux d'encapsulation élevés, et sont quantitativement internalisées dans les cellules 9L. De plus, l'activité du ferrociphénol est conservée après encapsulation et se révèle très efficace sur des cellules de gliome 9L (IC50=0.6μM). En revanche, l'activité est très réduite sur les astrocytes, cellules au potentiel de division quasiment nul. L'action intratumorale des LNC-Fc-diOH dans un modèle de gliome sous-cutané entraîne une réduction significative des masses et volumes tumoraux. De plus, l'association entre le ferrociphénol et les photons X est une association synergique conférant à Fc-diOH des propriétés de molécule radio-sensibilisante. La médiane de survie du groupe traité par une CED de LNC-Fc-diOH suivie d'une radiothérapie externe de 18Gy (3x6Gy) augmente de 48% par rapport au groupe contrôle avec la présence de 17% de longs survivants.
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Dates et versions

tel-00451985 , version 1 (01-02-2010)

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  • HAL Id : tel-00451985 , version 1

Citer

Emilie Allard. Apport des nanocapsules lipidiques dans le traitement local des gliomes malins: application à l'encapsulation de complexes lipophiles métalliques. Médicaments. Université d'Angers, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00451985⟩
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