Homéostasie du fer et traitement différenciant des leucémies aigües myéloblastiques - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2010

Iron homeostasis and differentiation therapy in acute myeloblastic leukemia"

Homéostasie du fer et traitement différenciant des leucémies aigües myéloblastiques

Résumé

Differentiating agents have been proposed to overcome the impaired cellular differentiation in acute myeloid leukemia (AML). However, this strategy has been successful only in AML3 by the combination of all-trans retinoic acid or arsenic trioxide with chemotherapy. Here we show that iron homeostasis is an effective target in the treatment of AML. Iron homeostasis-targeting therapy induced the differentiation of leukemia blasts and normal bone marrow precursors into monocytes/macrophages. The molecular mechanism involved the modulation of reactive oxygen species levels and the activation of MAPKs pathway. An analysis of gene expression patterns revealed that 30% of the most significant genes induced by iron deprivation are genes also targeted by vitamin D3 (VD), a well-known differentiating agent. Iron chelating agents induced expression of the VD receptor (VDR) and VDR phosphorylation. They act synergistically with VD signaling strikingly magnifying the activation of MAPK/JNK pathway and VDR targeted genes. This association provided the basis for a new differentiation therapy which was used in one AML patient refractory to chemotherapy. This resulted in reversal of pancytopenia, reduced blasts counts and tumor cells differentiation. We propose that iron availability modulates myeloid cell commitment. Targeting this new cellular differentiation pathway together with conventional differentiating agents provides new therapeutic modalities for AML. Key words
Les leucémies aigües myéloblastiques (LAM) sont des proliférations malignes de blastes myéloïdes bloqués dans la différenciation. Jusqu'à ce jour, la leucémie aigüe promyélocytaire est le seul soustype de LAM à bénéficier d'un traitement rétablissant la différenciation qui repose sur la combinaison d'acide tout-trans rétinoïque ou de trioxyde d'arsenic à la chimiothérapie. Ce travail démontre que le ciblage de l'homéostasie du fer constitue une nouvelle approche thérapeutique différenciante pour tous les autres sous-types de LAM. En effet, la privation en fer provoque la différenciation des blastes myéloïdes et des progéniteurs CD34+ de sang de cordon vers le lignage monocytaire par la production d'espèces réactives de l'oxygène et l'activation de la voie des MAPkinases. L'analyse du transcriptome de la lignée leucémique HL60 a révélé que 30% des gènes modulés par la privation en fer sont communs avec ceux modulés par la vitamine D (VD). La privation en fer agit en synergie avec la VD via l'activation des MAPkinases et l'augmentation d'expression du récepteur de la VD (VDR). Ce mécanisme a été vérifié in vitro sur plusieurs lignées leucémiques et son efficacité démontrée in vivo dans un modèle de xénogreffe de souris immunodéficientes. Enfin, l'administration d'un chélateur de fer associé à la VD chez un patient leucémique a permis de corriger les cytopénies et d'induire la différenciation des blastes. L'association d'un chélateur de fer à la VD constitue donc une nouvelle approche thérapeutique différenciante pour les LAM et son efficacité en association à la chimiothérapie doit être évaluée par une étude clinique à grande échelle.
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Dates et versions

tel-00462511 , version 1 (10-03-2010)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00462511 , version 1

Citer

Céline Callens. Homéostasie du fer et traitement différenciant des leucémies aigües myéloblastiques. Biologie cellulaire. Université Paris Sud - Paris XI, 2010. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00462511⟩

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