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Hdr Année : 2003

Contribution to the study of addictions: Cotinine, from tobacco smoke to genes

Contribution à l'étude des addictions: La Cotinine, du tabagisme aux gènes

Victor Omar Riah
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 864004

Résumé

Tobacco smoke is recognized as an addiction that is comparable to all other addictions : alcohol, opioide and psychoactive drugs addictions. The mechanisms responsible for the initiation and maintain of addictions are also implicated in other forms of human behavior deviations, like feeding deviations, compulsion .... Nicotine from tobacco leaf is very toxic, once absorbed, it reaches the brain and anywhere in the body, activates its receptors and produce toxic effects and homeostatic adaptations. The importance of its effects will depend on dose, mode of administration, chronicity, the effect being considered, the genome considered and its interactions with its main derivative, cotinine. Cotinine results from the addition of an oxygen atom to the α position of the pyrrolidine ring. The consequences of this conversion has been evaluated, in the present study, starting from the chemical structure of these alkaloids to the isolation of biochemical, neurochemical, molecular and behavioral mechanisms of their actions. These distinct mechanisms were validated through an integrative study, pointing on possible contribution of nitric oxide as a modulator of tobacco smoke dependence, in agreement with results of the literature study implying this neuromediator in all forms of dependence. The mechanism sustaining predisposition, the initiation and the reasons for the evolution toward dependence and relapses are currently investigated. The works in these fields suggest that modifications of certain proteins propagate long term signals and that reactive oxygen and nitrogen species are behind the mechanisms of long term potentiation and depression. Our work shows that cotinine is not toxic [422,423], is a pure psychoactive drug [414], with a novel non nicotinic pharmacological profile [416,417,419,422,423], is transported into brain [415], and its transport in regulated through peripheral nicotinic acetylcholine receptors [412,421], shows the endogenous and exogenous forms of cotinine [424], the cotinine receptor mediation of anti stress activity [420] and its homology to human proteins implicated in inflammatory reactions [36,161], paracrine stimulation of cell growth [55], dopamine release and the production of lipid peroxydation by cotinine administration [418], reinforcement in flexible approaches, the participation of emotional states and anxiety to anxiolytic response of the administration and anxiogenic response of withdrawal. They permit to propose that nicotine acts directly and indirectly through its conversion to cotinine. The later acts principally through its receptors, in brain through p40, to modulate dopamine release with consequence on learning, reward, oxidative stress, anxiety and long term potentiation and depression responses. As a conclusion, our work has permitted to propose novel pharmacological targets, methods and concepts in attempt to unify biochemical, neurochemical, molecular and behavioral mechanisms of addiction, hoping that these knowledge will be used to understand differences in susceptibility and to develop novel approaches for prevention and treatment.
Le tabagisme est reconnu comme une dépendance comparable aux autres dépendances : alcool, opiacées et autres psycho-stimulants. Les mécanismes responsables de l'initiation et du maintien de l'addiction sont également impliqués dans les déviations comportementales en général, comme les déviations nutritionnelles, les compulsions.... La nicotine de la feuille de tabac est très toxique, dès son absorption, elle atteint le cerveau et tout l'organisme, active ses récepteurs et produit des effets toxiques et des adaptations homéostatiques. L'importance de ses effets va dépendre de la dose, du mode d'administration, de la chronicité, de l'effet considéré, du génome considéré et des interactions avec son principal dérivé, la cotinine. La cotinine résulte de l'addition d'un atome d'oxygène en position α du noyau pyrrolidine. Les conséquences de cette métabolisation ont été évaluées, dans l'étude présente, en partant des structures chimiques de ces deux alcaloïdes jusqu'à l'isolement des mécanismes biochimiques, neurochimiques, moléculaires et comportementaux de leurs actions. Ces différents mécanismes ont été validés par une étude intégrative en pointant le monoxyde d'azote NO comme un médiateur de la dépendance tabagique, en accord avec les données de l'étude bibliographique qui impliquent ce même médiateur dans toutes les dépendances. Les mécanismes à la base des prédispositions, le début et les raisons de l'évolution vers un état dépendant et les raisons des rechutes font l'objet d'intenses investigations. Les travaux dans ce domaine suggèrent que certaines modifications des protéines transmettent un signal de longue durée et que les espèces réactives de l'oxygène et du nitrogène sont à la base des mécanismes de potentialisation et de dépression à long terme. Notre travail montre une absence de toxicité pour la cotinine [422,423], une activité psychostimulante pure [414], une pharmacologie nouvelle non nicotinique [416,417,419,422,423], un passage actif [415] dans le cerveau régulé par le système nicotinique périphérique [412,421], la forme endogène et exogène de la cotinine [424], la médiation d'activité anti stress du récepteur p40 de la cotinine [420] et son homologie avec les protéines humaines impliquées dans les réactions inflammatoires [36,161], stimulatrice paracrine de la croissance cellulaire [55], un rôle dans la libération de dopamine, la production d'un stress oxydant par l'administration de la cotinine [418], un renforcement dans le contexte des approches flexibles, la participation forte des états émotionnels et d'anxiété à l'action anxiolytique de l'administration et anxiogène du retrait de la cotinine. Ils permettent de proposer que la nicotine agit directement et indirectement par sa conversion en cotinine. Cette dernière agit par ses récepteurs, au niveau central par la p40, pour moduler les taux de dopamine avec des conséquences sur l'apprentissage, la récompense, le stress oxydatif, l'anxiété et les réponses potentialisées et déprimées à long terme. Comme conclusion, nos travaux permettent de proposer de nouvelles cibles pharmacologiques, méthodes et concepts permettant de comprendre à l'échelle biochimique, neurochimique, moléculaire et comportemental l'addiction tabagique. L'espoir est d'utiliser ces connaissances pour différencier les susceptibilités et développer de nouvelles approches préventives et thérapeutiques.
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Dates et versions

tel-00472018 , version 1 (09-04-2010)

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  • HAL Id : tel-00472018 , version 1

Citer

Victor Omar Riah. Contribution à l'étude des addictions: La Cotinine, du tabagisme aux gènes. Biochimie [q-bio.BM]. Faculté des Sciences d'Agadir, 2003. ⟨tel-00472018⟩
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