Vers la synthèse d'un nouvel inhibiteur de la gluconéogenèse, le FR225654 - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2009

Toward the total synthesis of a novel inhibitor of neoglucogenesis: FR225654

Vers la synthèse d'un nouvel inhibiteur de la gluconéogenèse, le FR225654

Résumé

The type II diabetes, a disease by which prevalency increases at the same time as the ageing, as the urbanization and as the development of the obesity, constitutes a world problem of public health. It is in this context that we were interested in the FR225654, recently isolated (in 2005). This compound is characterized by an in vitro inhibitive action of gluconeogenesis (1,1 10-7 M) and an significant hypoglycemic action in vivo after oral administration. FR225654 has a highly oxygenated trans-decalin ring and beta -keto-enol in its main part, and has a characteristic side chain possessing a conjugated carboxylic acid and tri-substituted olefin.We developed a multi-stages synthesis of this compound, based on a Diels-Alder reaction to form the bicyclic structure. The synthesis of the precursor and the lateral fragment were the object of this work of thesis. Our strategy decomposes it into three fragments and is based on the use of original, effective and stereoselective key steps: organocatalysis, Kocienski reaction, enantioselective dedoublement, regioselective oxidation and stereoselective 1,4 stereoselective organocuprate addition, organometallic coupling (Stille, Suzuki and Heck couplings) and a regio-and chimioselective reduction of double bond. In the course of this synthesis, a mild oxidative cleavage of alkyl para-methoxyphenyl ethers using electrochemistry was also developed.
Le diabète de type II (T2D), maladie dont la prévalence augmente parallèlement au vieillissement, à l'urbanisation et au développement de l'obésité, constitue un problème mondial de santé publique. C'est dans ce contexte, et dans le cadre d'une collaboration avec les Laboratoires Servier, que nous nous sommes intéressés au FR225654, récemment isolé (en 2005). Ce composé est caractérisé par une action inhibitrice de la gluconéogenèse intense in vitro et une action hypoglycémiante significative in vivo après administration par voie orale. Son mécanisme d'action n'est pas connu. Sur le plan structural, il s'agit d'une trans-décaline substituée par un beta-céto-énol et une chaîne latérale comportant un acide carboxylique insaturé. Nous avons développé une voie de synthèse multi-étapes de ce composé, reposant sur une réaction de Diels–Alder pour former la structure bicyclique. La synthèse du précurseur ainsi que de la chaine latérale ont fait l'objet de ce travail de thèse. Notre stratégie de synthèse le décompose en trois fragments et repose sur l'utilisation de réactions originales, efficaces et stéréosélectives permettant : une mise en place du centre asymétrique quaternaire ; une transformation de triple liaison en double liaisons (E) par réduction et/ou addition stéréosélective ; l'introduction d'une double liaison (E) trisubstituée par transposition dyotropique ; une réduction régio- et chimiosélective d'un système de type diène ester. Ce travail a également permis l'élaboration d'une nouvelle méthodologie de déprotection d'éther de paramethoxyphényl par oxydation anodique.
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Dates et versions

tel-00491444 , version 1 (11-06-2010)

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  • HAL Id : tel-00491444 , version 1

Citer

Carine Vaxelaire. Vers la synthèse d'un nouvel inhibiteur de la gluconéogenèse, le FR225654. Chimie. Université René Descartes - Paris V, 2009. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00491444⟩

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