Nanocapsules lipidiques de paclitaxel et cancer bronchique : premières données d'efficacité et de toxicité chez la souris et méthodes d'aérosolisation à partir de lots précliniques - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2009

Paclitaxel-loaded lipid nanocapsules and lung cancer: first data of efficacy and toxicity in mice and nebulisation studies by using preclinical batches

Nanocapsules lipidiques de paclitaxel et cancer bronchique : premières données d'efficacité et de toxicité chez la souris et méthodes d'aérosolisation à partir de lots précliniques

Résumé

Lipid nanocapsules (LNCs) are the result of original, solvent free technology allowing entrapping lipophilic drugs as paclitaxel. Their properties are: mean diameter inferior to 150 nanometer (nm), passive concentration in tumours due to “Enhanced Permeability and Retention” effect and P-glycoprotein inhibition, involved in a mechanism of resistance to paclitaxel. First, we prepared preclinical batches of 50 nm LNCs. A 6-month storage protocol by freezing method is described. The tolerance and efficacy of LNCs after repeated dose i.v. administration were assessed in mice. The maximum tolerated dose (MTD) and 50% lethal dose (LD50) were studied. Paclitaxel-loaded LNC formulation was given i.v. at the dose of 12mg/kg per day for 5 consecutive days in comparison with blank-LNCs and saline. No mortality was observed in repeated injections studies. Histological studies revealed no lesions, no accumulation of lipids. Blood studies were normal. The tumoural growth was significantly reduced in the group treated by paclitaxel-loaded LNCs. The MTDs/LD50s of Taxol®, paclitaxel-loaded LNCs and blank LNCs were 12/19.5, 96/216 and above 288/288mg/kg, respectively. The nebulisation of LNCs is possible in animal by using Microsprayer® and in human with eFlow® rapid device. Paclitaxel-loaded LNCs of 50 nm increase paclitaxel efficacy and reduce its toxicity. Pulmonary delivery of paclitaxel is allowed by its entrapment in LNCs. Complementary toxicological and efficacy studies after systemic and aersosol delivery of LNCs are needed.
Les nanocapsules lipidiques (NCL) sont une formulation sans solvant permettant d'encapsuler des principes actifs liposolubles comme le paclitaxel. Leurs propriétés sont : taille inférieure à 150 nanomètres (nm), concentration passive dans les tumeurs par effet « Enhanced Permeability and Retention » et inhibition de la glycoprotéine-P, impliquée dans un mécanisme de résistance au paclitaxel. Ce travail a d'abord étudié les adaptations à appliquer à la formulation usuelle des NCL de paclitaxel de 50 nm en vue de réaliser les premiers lots précliniques. Une méthode de conservation par congélation des NCL de paclitaxel dans leur phase aqueuse pendant au moins 6 mois est proposée. La toxicité systémique des lots précliniques de NCL a été étudiée selon la méthode d'Irwin. Les doses maximales tolérées et doses létales 50 du Taxol® et des NCL de paclitaxel sont respectivement de 12 et 19,5 mg/kg et de 96 et 216 mg/kg. Aucune toxicité n'est observée avec des NCL sans paclitaxel. Les NCL de paclitaxel sont plus efficaces que le Taxol® sur un modèle tumoral sous-cutané de la lignée humaine H460. Ce schéma d'administration n'induit aucune toxicité significative. La nébulisation des NCL pour un usage expérimental chez l'animal ou thérapeutique chez l'homme est possible respectivement au moyen d'un Microsprayer® ou d'un nébuliseur eFlow®rapid. Les NCL de paclitaxel de 50 nm ont permis d'optimiser l'effet cytotoxique du paclitaxel en s'affranchissant de la toxicité du Taxol®. Il est possible de générer des aérosols de NCL de paclitaxel. Ces données permettent de poursuivre les études toxicologiques et d'efficacité des NCL administrées par voie systémique et par voie pulmonaire.
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Dates et versions

tel-00492820 , version 1 (17-06-2010)

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  • HAL Id : tel-00492820 , version 1

Citer

José Hureaux. Nanocapsules lipidiques de paclitaxel et cancer bronchique : premières données d'efficacité et de toxicité chez la souris et méthodes d'aérosolisation à partir de lots précliniques. Médicaments. Université d'Angers, 2009. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00492820⟩
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