MODELISATION DES REARRANGEMENTS V(D)J AU NIVEAU DU LOCUS TRA/TRD - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2008

MODELLING OF THE TRA/TRD LOCUS V(D)J REARRANGEMENTS

MODELISATION DES REARRANGEMENTS V(D)J AU NIVEAU DU LOCUS TRA/TRD

Maria-Ana Simonet
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 953619

Résumé

T lymphocytes express at their surface an antigen receptor composed by αβ or γδ chains. A TRα chains are encoded by a variable (V), a joining (J) and a constant (C) segments which are under the of the control of a specific recombination mechanism called "V(D)J recombination". The VJ combinatorial diversity is unknown and the current state of molecular technology does not allow us to perform an analysis of all putative VJ combination or to estimate the frequencies of the functional VJ in mice. To overcome this difficulty we defined a mathematical model fitting experimental data. This model gives new insights on the rules controlling the use of the V and the J genes and provides a dynamic calculation of the VJ combinations. The model proposes an accessibility of the TRA/TRD locus by successive windows of different sizes and with different speed of progression. Furthermore, a possibility of successive secondary rearrangements was introduced. In parallel, an experimental analysis of the VJ combination has been performed in humans. From this analysis, the VJ combination profiles are calculated and used to validate our simulation program. In the future, the model may be use to analysis the variations between sound or altered repertoire.
Les lymphocytes T expriment à leur surface des récepteurs (TR) composés de chaînes αβ ou γδ, chargés de reconnaitre des peptides antigéniques. Une chaîne d'un TRα donnée est le résultat de l'assemblage de gènes variable (V), jonction (J) et constant (C) sous le contrôle d'un mécanisme de recombinaison spécifique dénommé " recombinaison V(D)J ". De part le nombre important de gènes V et J dispersés sur plus de 1 méga base et des segments V dupliqués chez la souris, il est quasiment impossible d'établir la diversité combinatoire VJ exacte et surtout leurs fréquences par les techniques actuelles de biologie moléculaire. Aussi pour appréhender ces questions, nous avons développé un modèle de simulation des réarrangements des combinaisons VJ codant pour la chaine TRα chez la souris. Le modèle implémenté est basé sur des fenêtres d'accessibilités flexibles, des vitesses d'ouverture variables et inclue aussi un temps de maturation entre deux réarrangements. Il permet de rendre compte de la dynamique et de la variabilité de la chaine α en termes de répertoire (nombre et fréquence des combinaisons). Il propose que 2 à 3 réarrangements sont suffisant pour utiliser l'ensemble des segments J et permet aussi de donner un profil global de l'ensemble des combinaisons VJ. En parallèle, une analyse des réarrangements VJ a été réalisée chez l'homme. Cette analyse permet de visualiser les profils des combinaisons VJ expérimentaux et permettra de valider l'adaptation du modèle de simulation des réarrangements des chaines TRα chez la souris aux chaines TRα chez l'homme. Le modèle pourra servir d'outils pour analyser les variations entre répertoire sain et répertoire altéré ou modifié dans le cas de pathologies ou de reconstruction du répertoire immunitaire après une greffe de moelle osseuse.
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Dates et versions

tel-00516844 , version 1 (12-09-2010)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00516844 , version 1

Citer

Maria-Ana Simonet. MODELISATION DES REARRANGEMENTS V(D)J AU NIVEAU DU LOCUS TRA/TRD. Immunologie. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00516844⟩
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