EXPRESSION DE LA NEUROPILINE-1 DANS LES LYMPHOCYTES T CONVENTIONNELS ET « INVARIANT NATURAL KILLER T » (iNKT) MURINS - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2010

Neuropilin-1 expression in murine conventional T and invariant natural killer T (iNKT) T cells

EXPRESSION DE LA NEUROPILINE-1 DANS LES LYMPHOCYTES T CONVENTIONNELS ET « INVARIANT NATURAL KILLER T » (iNKT) MURINS

Résumé

Neuropilin-1 (Nrp-1) is a one way transmembrane protein originally identified as a receptor for both axonal guidance cues (class 3 semaphorins, Sema3) and angiogenic factors (vascular endothelial growth factor, VEGF). In addition to its role in the development of the nervous and cardiovascular systems, Nrp-1 has been attributed critical functions in numerous adult physiological and pathological processes following the binding of old (Sema3 and VEGF) and new (TGF-β and PDGF) ligands. In the immune system, Nrp-1 participates in the immune synapse between T cells and dendritic cells, acts as a coreceptor for the immunoregulatory Sema3A on T cells, and is involved in the suppressive functions of murine Foxp3+ regulatory T (Treg) cells. However, little is known about Nrp-1 expression in human and murine non-Treg T cells. The aim of this project was to characterize non-Treg Nrp-1+ T cell populations in mice, analyze their functions, identify the mechanisms leading to Nrp-1 expression in these cells, and understand the role of Nrp-1 in T cell responses. On the one hand, I have studied a population of unconventional innate-like T cells named invariant natural killer T (iNKT) cells. iNKT cells are thymus-derived CD1d-reactive αβ T cells with potent immunomodulatory properties based on their quick release of both TH1 and TH2 cytokines after TCR triggering. A distinct subset of iNKT cells, whose origin and homeostasis are still poorly understood, produces the pro-inflammatory cytokine IL-17. In the present study, I have found that IL-17-producing iNKT cells are part of the recent thymic emigrant iNKT cell pool, which can be unequivocally identified as Nrp-1+ iNKT cells in peripheral lymphoid organs of naive mice. On the other hand, I have analyzed Nrp-1 expression in conventional non-Treg αβ T cells. In naive mice, Nrp-1 is expressed on proliferating immature thymocytes and memory phenotype mature T cells with an increased homeostatic proliferation rate. In vitro experiments have shown that Nrp-1 expression is induced in T cells by TCR activation in a Ca2+/calcineurin/NFAT signaling pathway-dependent manner. Nrp-1 expression in activated T cells sensitizes them to the regulatory effects of its ligands Sema3A and TGF-β1. In conclusion, the results presented here provide original data on Nrp-1 expression and function in the immune system. More generally, this study paves the way for further basic and translational research on Nrp-1-mediated processes in immune-related diseases, cancer, and neurological disorders.
La neuropiline-1 (Nrp-1) est une protéine transmembranaire agissant comme récepteur des sémaphorines de classe 3 (Sema3) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). En plus de son rôle crucial dans le développement des systèmes nerveux et cardiovasculaires, Nrp-1 est impliquée dans des processus physiopathologiques impliquant certains de ses ligands classiques (Sema3 et VEGF) ou récemment caractérisés (TGF-β1 et PDGF) dans les tissus adultes. Dans le système immunitaire, Nrp-1 participe aux interactions entre les lymphocytes T et les cellules dendritiques, transmet les effets immunorégulateurs de Sema3A sur les lymphocytes T, et est impliqué dans le mécanisme suppresseur des lymphocytes T régulateurs (Treg) Foxp3+. Cependant, l'expression de Nrp-1 dans les lymphocytes T non-Treg humains et murins n'a été que peu étudiée. L'objectif de ce projet était de caractériser les populations de lymphocytes T Nrp-1+ non-Treg chez la souris, d'analyser leurs fonctions, d'identifier les mécanismes conduisant à l'expression de Nrp-1 dans ces cellules, et de comprendre le rôle joué par Nrp-1 dans les réponses immunitaires T. Mon travail s'est d'une part intéressé à une population de lymphocytes T non-conventionnels appelés lymphocytes « invariant natural killer T » (iNKT). Les lymphocytes iNKT sont des lymphocytes Tαβ dérivés du thymus aux propriétés immunomodulatrices reposant sur la sécrétion rapide de cytokines TH1 et TH2 après engagement de leur TCR semi-invariant par des complexes CD1d/glycolipide. Un sous-type distinct de cellules iNKT, dont l'origine et l'homéostasie sont encore mal connues, produit la cytokine pro-inflammatoire IL-17. Dans ce travail, j'ai montré que les lymphocytes iNKT émigrés thymiques récents sont identifiés spécifiquement par l'expression de Nrp-1. Les lymphocytes iNKT producteurs d'IL-17 expriment Nrp-1 et dépendent de l'export thymique. D'autre part, Nrp-1 est exprimé par les thymocytes immatures en division et certains lymphocytes Tαβ conventionnels mémoires en prolifération homéostatique rapide. In vitro, l'activation des lymphocytes T par le TCR induit l'expression de Nrp-1 de manière dépendante de la voie de signalisation Ca2+/calcineurine/NFAT. L'expression de Nrp-1 dans les lymphocytes T activés les sensibilise aux effets régulateurs de Sema3A et TGF-β1. En conclusion, ces résultats apportent de nouvelles données concernant l'expression et la fonction de Nrp-1 dans le système immunitaire. Plus généralement, cette étude permet d'envisager des stratégies thérapeutiques ciblant les processus dépendants de Nrp-1 dans les pathologies du système immunitaire et du système nerveux ou les cancers.
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tel-00547066 , version 1 (15-12-2010)

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  • HAL Id : tel-00547066 , version 1

Citer

Pierre Milpied. EXPRESSION DE LA NEUROPILINE-1 DANS LES LYMPHOCYTES T CONVENTIONNELS ET « INVARIANT NATURAL KILLER T » (iNKT) MURINS. Sciences du Vivant [q-bio]. Université Paris Sud - Paris XI, 2010. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00547066⟩

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