Phenotypic and Functional Evaluation of the Intra-hepatic Populations of Lymphocytes during Hepatocellular carcinoma - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2009

Phenotypic and Functional Evaluation of the Intra-hepatic Populations of Lymphocytes during Hepatocellular carcinoma

Evaluation phénotypique et fonctionnelle des populations de lymphocytes intrahépatiques au cours carcinome hépatocellulaire

Résumé

Immune cells infiltrating the liver (CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD20 +, CD56 +, TCRγδ +, FoxP3 + and CD123 +) are more likely (p <0.05) in areas with cirrhosis compared to areas tumor in 2 cases of hepatocellular carcinoma (induced by Hepatitis C (HCV-HCC) or alcohol (HCC-OH)). The expression levels of tumor in the group CD8β HCV and HCC-CD8α and IFN-γ in the HCC-OH group are higher (p <0.05) than those areas with cirrhosis. Comparisons of cirrhosis cancer show that CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD20 +, FoxP3 +, CD123 + and TCRγδ + (p = 0,089) and the ratios CD3/CD20, FoxP3/CD4 are higher (p <0.05) in cirrhosis HCV than in OH. The expression levels of IFN-γ, CD8α and perforin were lower (p <0.05) in cirrhosis in HCV cirrhosis OH. In addition, the number of CD8 + cells correlates with that of FoxP3 + cells in the parenchymal nodules in cirrhosis whereas HCV is the level of expression of IFN-γ and perforin for cirrhosis OH . The results for the HCC-HCV and cirrhosis C without cancer show that CD3 +, CD4 +, CD20 + and CD8 + cells are more numerous in cirrhosis cancer (p <0.05) but the number of CD56 + (p = 0.067) and CD3/CD20 ratio (P <0.05) was lower in cirrhosis cancer. TGF-β and IFN-γ are correlated in cirrhosis C. No differences were observed within the tumors in the 2 groups at the cellular and transcriptional level with the exception of CD8α, lower in HCV-HCC group (p <0.05). The number of intratumoral FoxP3 + cells is positively correlated with that of CD4 and CD8 + cells and negatively with tumor expression of perforin. In tumors, positive correlations between the number of CD4 + and CD8 +, CD56 + and TCRγδ +, perforin with IFN-γ and RANTES were also observed. It is important to note that the CD3 + cells are almost always correlated with CD20 + in all areas and groups. Regarding the immunity-related tumor aggressiveness, the levels of ALT, AFP and METAVIR score were correlated with CD3 +, CD4 + TCRγδ + and in HCV-HCC group. Tumor size is correlated with age in the two groups and with the expression of FoxP3 in the HCC-HCV group. Tumor necrosis is greater (p <0.05) in the HCC-OH and inversely correlated with age and the expression of RANTES in the 2 groups. The Ki67 labeling is positively correlated with ALT, AFP, PT and viremia and inversely with the level of intra-tumoral perforin. In the 2 groups, the number of FoxP3 + cells is inversely correlated with the bilirubin. Relapse is more frequent (p <0.05) in the HCV-HCC. For patients who relapse, the number of CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD20 + and FoxP3 + is higher (p <0.05) in areas with cirrhosis, while the number of cells CD123 + and the ratio FoxP3 + / CD4 + were higher (p <0.05 ) in the tumor. In addition, a significant reduction in the frequency of NK cells and report CD56bright/dim is observed for hepatitis C compared to B. The proportion of intrahepatic NK cell CD158a, CD158b and h +, j + is lower than in the peripheral blood in patients with HCV + and in the liver of HBV + patients. The frequency of NKG2A + NK is lower in the blood and liver of HBV + patients compared with HCV +. For patients with HCV +, i) CD56 + intrahepatic localize preferentially out of necrosis when the necroinflammatory activity increases and ii) cells circulating CD3-CD56brightNKG2A + correlated positively with the extension of necro-inflammation and fibrosis. In addition, in patients chronically HCV +, FoxP3 + cells located in areas necroinflammatory are predominantly associated with CD8 + T cells and positively correlated with CD8 + cells and the METAVIR fibrosis score. Overall, many tumor-infiltrating cells appear to be less active and associated with relapse and poor prognosis. NK cells and regulatory in chronic hepatitis C could be of great interest in monitoring the disease.
Les cellules immunitaires infiltrant le foie (CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD56+, TCRγδ+, FoxP3+ et CD123+) sont plus nombreuses (p<0.05) dans les zones cirrhotiques comparés aux zones tumorales dans les 2 cas d'hépatocarcinomes (induits par l'hépatite C (HCC-HCV) ou par l'alcool (HCC-OH)). Les niveaux d'expressions tumoraux de CD8β dans le groupe HCC-HCV et CD8α et IFN-γ dans le groupe HCC-OH sont plus élevés (p<0.05) que ceux des zones cirrhotiques. Les comparaisons des cirrhoses cancéreuses montrent que les cellules CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, FoxP3+, CD123+ et TCRγδ+ (p=0.089) ainsi que les ratios CD3/CD20, FoxP3/CD4 sont plus élevés (p<0.05) dans la cirrhose HCV que dans celle OH. Les niveaux d'expression de l'IFN-γ, CD8α et de la perforine sont plus faibles (p<0.05) dans la cirrhose HCV que dans la cirrhose OH. De plus, le nombre de cellules CD8+ est corrélée avec celui de cellules FoxP3+ dans les nodules parenchymateux pour la cirrhose HCV alors qu'il l'est avec le niveau d'expression de l'IFN-γ et de la perforine pour la cirrhose OH. Les résultats concernant les HCC-HCV et les cirrhoses C sans cancer montrent que les cellules CD3+, CD4+, CD20+ et CD8+ sont plus nombreuses dans la cirrhose cancéreuse (p<0.05) mais que le nombre de cellules CD56+ (p=0.067) et le rapport CD3/CD20 (p<0.05) est plus bas dans la cirrhose cancéreuse. Le TGF-β et l'IFN-γ sont corrélés dans la cirrhose C. Aucune différence n'a été observée à l'intérieur des tumeurs dans les 2 groupes au niveau cellulaire et transcriptionnel, à l'exception du niveau de CD8α, plus bas dans le groupe HCC-HCV (p<0.05). Le nombre intra-tumoral de cellules FoxP3+ est corrélé positivement avec celui des cellules CD4 et CD8+ et négativement avec l'expression tumorale de la perforine. Dans les tumeurs, des corrélations positives entre le nombre de cellules CD4+ et CD8+, CD56+ et TCRγδ+, perforine avec IFN-γ et RANTES ont aussi été observées. Il est important de noter que les cellules CD3+ sont presque toujours corrélées avec les CD20+ dans toutes les zones et les groupes. Concernant la relation immunité-agressivité tumorale, les niveaux d'ALAT, d'AFP et le score METAVIR sont corrélés avec les cellules CD3+, CD4+ et TCRγδ+ dans le groupe HCC-HCV. La taille des tumeurs est corrélée avec l'age dans les 2 groupes et avec l'expression de FoxP3 dans le groupe HCC-HCV. La nécrose tumorale est plus importante (p<0.05) dans le groupe HCC-OH et inversement corrélée avec l'age et l'expression de RANTES dans les 2 groupes. Le marquage Ki67 est corrélé positivement avec les ALAT, AFP, PT et la virémie et inversement avec le niveau de perforine intra-tumoral. Dans les 2 groupes, le nombre de cellules FoxP3+ est inversement corrélé avec le taux de bilirubine. La rechute est plus fréquente (p<0.05) dans le groupe HCC-HCV. Pour les patients rechuteurs, le nombre de cellules CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ et FoxP3+ est plus élevé (p<0.05) dans les zones cirrhotiques alors que le nombre de cellules CD123+ et le rapport FoxP3+/CD4+ sont plus élevés (p<0.05) dans la tumeur. De plus, une réduction significative de la fréquence des cellules NK et du rapport CD56bright/dim est observée pour l'hépatite C comparé à la B. La proportion intra-hépatique de cellules NK CD158a,h+ et CD158b,j+ est plus basse que dans le sang périphérique chez les patients HCV+ et que dans le foie des patients HBV+. La fréquence des NK NKG2A+ est plus basse dans le sang et le foie des patients HBV+ comparativement aux HCV+. Pour les patients HCV+, i) les cellules CD56+ intra-hépatiques se localisent préférentiellement hors des nécroses lorsque l'activité nécro-inflammatoire augmente et ii) les cellules circulantes CD3-CD56brightNKG2A+ corrèlent positivement avec l'extension de la nécro-inflammation et de la fibroses. De plus, chez les patients HCV+ chroniques, les cellules FoxP3+ situées dans les zones nécro-inflammatoires sont majoritairement associées aux cellules T CD8+ et positivement corrélées avec les cellules CD8+ et le score METAVIR de fibrose. Globalement, beaucoup de cellules infiltrant les tumeurs semblent être moins actives et associées avec la rechute et un mauvais pronostic. Les cellules NK et régulatrices dans l'hépatite C chronique pourraient donc être d'un grand intérêt dans le suivi de la maladie.
Fichier principal
Vignette du fichier
Thesis.pdf (6.58 Mo) Télécharger le fichier

Dates et versions

tel-00620416 , version 1 (08-09-2011)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00620416 , version 1

Citer

Ramzan Muhammad. Phenotypic and Functional Evaluation of the Intra-hepatic Populations of Lymphocytes during Hepatocellular carcinoma. Immunology. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2009. English. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00620416⟩
416 Consultations
525 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More