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Thèse Année : 2012

Scaffold-based Reconstruction Method for Genome-Scale Metabolic Models

Résumé

Understanding living organisms has been a quest for a long time. Since the small advances of the last centuries, we have arrived to a point where massive quantities of data and information are constantly generated. Even though most of the work so far has focused on generating a parts catalog of biological elements, only recently have we seen a coordinated effort to discover the networks of relationships between those parts. Not only are we trying to understand these networks, but also the way in which, from their connections, emerge biological functions. This work focuses on discovery, modeling and exploitation of one of those networks: Metabolism. A metabolic network is a net of interconnected biochemical reactions that occur inside, or in the boundaries of, a living cell. A new method of discovery, or re- construction, of metabolic networks is proposed in this work, with special emphasis on eukaryote organisms. This new method is divided in two parts: a novel approach to model reconstruction based on instantiation of elements of an existing scaffold model, and a novel method of rewriting gene association. This two-parts method allows reconstructions that are beyond the capacity of the state-of-the-art methods, enabling the reconstruction of metabolic models of eukaryotes, and providing a detailed relationship between its re- actions and genes, knowledge that is crucial for biotechnological applications. The reconstruction methods developed for the present work were complemented with an iterative workflow of model edition, verification and improvement. This work- flow was implemented as a software package, called Pathtastic. As a case study of the method developed and implemented in the present work, we reconstructed the metabolic network of the oleaginous yeast Yarrowia lipolytica, known as food contaminant and used for bioremediation and as a cell factory. A draft version of the model was generated using Pathtastic, which was further improved by manual curation, working closely with specialists in that species. Experimental data, obtained from the literature, were used to assess the quality of the produced model. Both, the method of reconstruction in eukaryotes, and the reconstructed model of Y. lipolytica can be useful for their respective research communities, the former as an step towards better automatic reconstructions of metabolic networks, and the latter as a support for research, a tool in biotechnological applications and a gold standard for future reconstructions.
La compréhension des organismes vivant a été une quête pendant longtemps. Depuis les premiers progrès des derniers siècles, nous sommes arrivés jusqu'au point où des quantités massives de données et d'information sont constamment générées. Bien que, jusqu'au present la plupart du travail a été concentré sur la génération d'un catalogue d'éléments biologiques, ce n'est pas que récemment qu'un effort coordonné pour dé- couvrir les réseaux de relations entre ces parties a'été constaté. Nous sommes intereses à comprendre non pas seulement ces réseaux, mais aussi la façon dont, à partir de ses connexions, émergent des fonctions biologiques. Ce travail se concentre sur la découverte, la modélisation et l'exploitation d'un de ces réseaux : le métabolisme. Un réseau métabolique est un ensemble des réac- tions biochimiques interconnectées qui se produisent à l'intérieur, ou dans les limites d'une cellule vivante. Une nouvelle méthode de découverte, ou de reconstruction des réseaux métaboliques est proposée dans ce travail, avec une emphase particulière sur les organismes eucaryotes. Cette nouvelle méthode est divisée en deux parties : une nouvelle approche pour la modélisation de la reconstruction basée sur l'instanciation des éléments d'un modèle squelette existant, et une nouvelle méthode de réécriture d'association des gènes. Cette méthode en deux parties permet des reconstructions qui vont au-delà de la capacité des méthodes de l'état de l'art, permettant la reconstruction de modèles métaboliques des organismes eucaryotes, et fournissant une relation détaillée entre ses réactions et ses gènes, des connaissances cruciales pour des applications biotechnologies. Les méthodes de reconstruction développées dans ce travail, ont été complétées par un workflow itératif d'édition, de vérification et d'amélioration du modèle. Ce workflow a été implémenté dans un logiciel, appelé Pathtastic. Comme une étude de cas de la méthode développée et implémentée dans le pré- sent travail, le réseau métabolique de la levure oléagineuse Yarrowia lipolytica, connu comme contaminant alimentaire et utilisé pour la biorestauration et comme usine cellulaire, a été reconstruit. Une version préliminaire du modèle a été générée avec Pathtastic, laquelle a été améliorée par curation manuelle, à travers d'un travail avec des spécialistes dans le domaine de cette espèce. Les données expérimentales, obtenues à partir de la littérature, ont été utilisées pour évaluer la qualité du modèle produit. La méthode de reconstruction chez les eucaryotes, et le modèle reconstruit de Y. lipolytica peuvent être utiles pour les communautés scientifiques respectives, le premier comme un pas vers une meilleure reconstruction automatique des réseaux métaboliques, et le deuxième comme un soutien à la recherche, un outil pour des applications biotechnologiques et comme un étalon-or pour les reconstructions futures.
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Dates et versions

tel-00678991 , version 1 (14-03-2012)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00678991 , version 1

Citer

Nicolás Loira. Scaffold-based Reconstruction Method for Genome-Scale Metabolic Models. Bioinformatics [q-bio.QM]. Université Sciences et Technologies - Bordeaux I, 2012. English. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00678991⟩
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