Optimisation de la synthèse de 3,3-difluoroazétidin-2-ones et de β-aminoesters α,α-difluorés : Application à la synthèse d'inhibiteurs du TAFIa - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2007

Optimization of the synthesis of 3,3-difluoroazetidin-2-ones and α,α-difluoro-β-amino esters: Application to the synthesis of TAFIa inhibitors.

Optimisation de la synthèse de 3,3-difluoroazétidin-2-ones et de β-aminoesters α,α-difluorés : Application à la synthèse d'inhibiteurs du TAFIa

Résumé

With the collaboration of Servier Laboratories, we report the synthesis of a new family of thiol- and carboxyl-based inhibitors that were developed as antagonists of activated thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa) for potential antithrombotic and thrombolytic therapy. The key step in the synthesis consists in the formation of gem-difluoro-β-lactam scaffolds. In this purpose, the chemoselective and stereoselective synthesis of gem-difluoro-β-aminoesters and gem-difluoro-β-lactams was investigated using a Reformatsky reaction between ethyl bromodifluoroacetate and imines. Influence of various reaction parameters, nature of the amine and aldehyde parts, nature of the chiral auxiliary were evaluated. High levels of stereoselectivity (up to 98%) were obtained for gem-difluoro-β-aminoesters and gem-difluoro-azetidin-2-ones using either (R)-phenylglycinol or (R)-methoxyphenylglycinol. We also developed a very efficient process to perform the synthesis of racemic gem-difluoro-β-lactams. These targets were obtained by a Reformatsky reaction between ethyl bromodifluoroacetate and p-methoxybenzylamine imines. The synthesis of racemic gem-difluoro-β- aminoester compounds was accomplished by Gilman-Speeter reaction between iminium salts generated using Katritzky's process and ethyl bromodifluoroacetate. After an effective deprotection of these gem-difluoro-β-aminoesters and gem-difluoro-β-lactams, we investigated N-alkylation and N-acylation reactions for the introduction of the zinc-chelating group, e.g. a group bearing a carboxylic acid or thiol functionality, and a spacer group. After deprotection, compounds were assayed for carboxypeptidase U inhibition by IdRS angiology group. Unfortunately, all of them have showed an IC50 superior to 33 rM. Nevertheless, we have developed an efficient and general method to synthesize gem-difluoro pseudopeptide derivatives as original building blocks with a wide range of use.
En collaboration avec les Laboratoires Servier, nous présentons la synthèse d'une nouvelle famille d'inhibiteurs portant un groupe thiol ou carboxyle, développé comme antagoniste du TAFIa en vue d'une nouvelle thérapie antithrombotique et thrombolytique. L'étape clé de cette synthèse consiste en la formation de motifs β-lactames gem-difluorés. Dans ce but, la synthèse chimio- et stéréosélective de β-aminoesters et de β-lactames gem-difluorés à partir du bromodifluoroacétate d'éthyle et d'imines par réaction de Reformatsky a été étudiée. L'influence de paramètres réactionnels variés, la nature de l'amine et de l'aldéhyde, la nature de l'auxiliaire chiral ont été évaluées. De hauts degrés de stéréosélectivité (jusqu'à 98%) ont été obtenus pour les gem-difluoro-β-aminoesters et les gem-difluoroazétidin-2-ones en employant soit le (R)-phénylglycinol soit le (R)-méthoxyphénylglycinol. Nous avons également développé une procédure efficace pour effectuer la synthèse de gem-difluoro-β-lactames racémiques. Ces composés ont été obtenus par réaction de Reformatsky entre le bromodifluoroacétate d'éthyle et diverses imines de la p-méthoxybenzylamine. La synthèse de gem-difluoro-β-aminoesters racémiques est accomplie par réaction de Gilman-Speeter entre un sel d'iminium généré selon la procédure de Katritzky et le bromodifluoroacétate d'éthyle. Après une déprotection efficace de ces gem-difluoro-β-aminoesters et gem-difluoro-β-lactames, nous avons étudié la N-alkylation et la N-acylation pour l'introduction du groupe chélateur du zinc, e.g. un groupe portant un acide carboxylique ou un thiol, ainsi qu'un groupe espaceur. Après déprotection, ces composés ont été évalués pour l'inhibition de la carboxypeptidase U par la Division Angiologie de l'IdRS. Malheureusement tous ces dérivés n'ont présenté qu'une IC50 supérieure à 33 rM. Néanmoins, nous avons développé une méthode générale et efficace pour synthétiser des dérivés pseudopeptidiques gem-difluorés comme des building blocks originaux, avec une large gamme d'application.
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Dates et versions

tel-00725419 , version 1 (26-08-2012)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00725419 , version 1

Citer

Nicolas Boyer. Optimisation de la synthèse de 3,3-difluoroazétidin-2-ones et de β-aminoesters α,α-difluorés : Application à la synthèse d'inhibiteurs du TAFIa. Chimie organique. INSA de Rouen, 2007. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00725419⟩
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