Rôle du Monoxyde d'Azote (NO) et des NO synthases dans la physiopathologie de la BPCO et de ses complications cardiovasculaires - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2011

The role of Nitric oxide (NO) and NO-synthases in COPD and its cardiovascular complications

Rôle du Monoxyde d'Azote (NO) et des NO synthases dans la physiopathologie de la BPCO et de ses complications cardiovasculaires

Laurent Boyer

Résumé

The mechanisms that lead to COPD and cause its cardiovascular complications are partially known. NO is produced at high levels by NO-synthases in the human lung with emphysema, but its role in this disease is not clear. Interestingly, COPD patients have an endothelial dysfunction linked to the decrease of NO levels in peripheral blood vessels. In a first study, we demonstrated that iNOS and eNOS were diffusely upregulated in the lung of mice with emphysema after elastase instillation. By using iNOS-/- and eNOS -/- mice and a drug-based inhibitor of iNOS (1400W), we demonstrated that the induction of iNOS in the lung was responsible of an increase of protein nitration in alveolar type 2 cells and of an alleviated oxidation of proteins. However, neither iNOS nor eNOS were required for the development of elastase-induced inflammation and emphysema. In a second study, we evaluated the effectsof polycythemia, a common complication of hypoxic lung diseases, on the endothelial function in 15 polycythemic and 13 normocythemic patients with a COPD of equal severity. Polycythemia was associated with higher blood viscosity and a larger diameter of the brachial artery but with a similar calculated wall shear stress (WSS). We studied the flow-mediated brachial arteryvasodilation and the forearm blood-flow responses to endothelium- and non-endothelium-dependent N-monomethyl-L-arginine (LNMMA) infusion by plethysmography. We demonstrated that systemic arteries in polycythemic patients adjust appropriately to chronic or acute WSS elevations by an appropriate basal and stimulated NO release. Overall, our results suggest that moderate polycythemia has no adverse effect on vascular function in COPD.
Les mécanismes à l'origine de la Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) et de ses complications cardiovasculaires restent partiellement connus. Le NO est produit par les NO synthases en quantité importante dans le poumon des sujets emphysémateux, mais son rôle dans la maladie n'est pas connu. Une dysfonction endothéliale précoce liée à une diminution de la disponibilité en NO au niveau vasculaire a aussi été observée chez les patients BPCO. Dans un premier travail, nous avons montré que iNOS et eNOS étaient induites de manière diffuse dans le poumon de souris développant un emphysème après une instillation d'élastase. Le recours à des souris iNOS-/- et eNOS -/-, ainsi qu'à un inhibiteur pharmacologique d'iNOS (1400W) ont permis de montrer que l'induction d'iNOS dans le poumon était responsable d'une accumulation de protéines nitratées dans les pneumocytes de type 2 et d'une diminution de l'oxydation protéique. Cependant ni iNOS ni eNOS n'étaient nécessaires au développement de l'emphysème induit par l'élastase. Dans un deuxième travail, nous avons exploré l'effet de la polyglobulie, une complication de la BPCO hypoxique, sur la fonction endothéliale chez 15 patients polyglobuliques et 13 normoglobuliques atteints de BPCO de sévérité égale. La polyglobulie était associée de base à une viscosité sanguine plus élevée et un diamètre artérielbrachial plus important mais avec des forces de cisaillement calculées similaires. L'étude de la vasodilatation en réponse à l'hyperhémie et celle du flux sanguin de l'avant bras mesuré par plethysmographie d'occlusion veineuse en réponse à une perfusion d'acétylcholine (ACh), et de N-monomethyl-L-arginine (L-NMMA) ont permis de montrer que les artères systémiques despatients polyglobuliques ajustent leur diamètre aux forces de cisaillement aigues et chroniques de manière adaptée grâce à une libération adaptée de NO. De plus, nos résultats suggèrent que la polyglobulie modérée n'a pas d'effet délétère sur la fonctionvasculaire chez les patients BPCO.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-00733086 , version 1 (17-09-2012)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00733086 , version 1

Citer

Laurent Boyer. Rôle du Monoxyde d'Azote (NO) et des NO synthases dans la physiopathologie de la BPCO et de ses complications cardiovasculaires. Médecine humaine et pathologie. Université Paris-Est, 2011. Français. ⟨NNT : 2011PEST0081⟩. ⟨tel-00733086⟩
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