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Thèse Année : 2007

Influence of additives on the crystallization of active pharmaceutical ingredients

ÉTUDE DE L'INFLUENCE D'AJOUT D'ADDITIFS LORS DE LA CRISTALLISATION DE MOLÉCULES PHARMACEUTIQUES

Résumé

Crystallization from solution is widely used as a separation and purification technique in the pharmaceutical industry. The habit and size of crystal plays a crucial role on their properties. In this study, crystallization of needle-like crystals is investigated using both experimental and numerical approaches. The structure, nucleation and growth behaviour of Irbesartan phase A grown from 2-propanol solution are studied. Irbesartan provide a rare example of desmotropic behaviour in which tautomeric equilibrium exist in solution and individual tautomers can be isolated in the solid state. In this case, molecular modelling shows an unusually high anisotropy of the internal crystal structure, leading to the prediction of an acicular habit. Irbesartan form A is an example of crystal for which the properties are governed by internal properties rather than external properties. The influence of the growth conditions is investigated by in-situ and ex-situ monitoring namely optical microscopy and AFM. These observations show that crystals are agglomerated with the same crystallographic orientation as the individual constituent, this was explained by regular over and intergrowths as in the case of twinning. Both experimental results and molecular modelling lead to the selection of different additives. The nucleation and growth behaviour of Irbesartan phase A grown from 2-propanol solution containing additives, are studied. AFM observations at the microscopic scale give interesting information on the dependences of the surface topography on the growth conditions.
La cristallisation en solution est largement utilisée comme technique de séparation et de purification dans l'industrie pharmaceutique. Les propriétés d'usage et intermédiaires des cristaux sont liées à la taille et au faciès des cristaux Dans cette étude, nous avons considéré la cristallisation des cristaux à faciès aciculaires en combinant l'approche expérimentale et de la modélisation moléculaire. La structure, la nucléation et la croissance des cristaux d'Irbesartan phase A obtenus dans le Propan-2-ol ont été étudiées. L'Irbesartan présente en solution un équilibre tautomérique dont les différents tautomères peuvent être isolés à l'état solide. La modélisation des interactions intermoléculaires de la phase A montre une forte anisotropie de la structure, conduisant à la prédiction de cristaux à faciès aciculaire. C'est un exemple de cristal pour lequel la croissance est régie par les propriétés internes plutôt que les propriétés externes. Des observations in-situ et ex-situ ont permis d'étudier l'influence des conditions de cristallisation sur les mécanismes de croissance. Les observations AFM montrent que les agglomérats présentent des orientations cristallographiques communes. Nous avons utilisé le concept de "regular over et intergrowths" comme dans le cas des macles afin de proposer un mécanisme de croissance. Les résultats expérimentaux et de modélisation moléculaire ont conduit à la sélection de différents additifs. Leur influence sur la nucléation et la croissance des cristaux a été étudiée. Les observations AFM à l'échelle microscopique fournissent des informations intéressantes concernant l'influence des conditions de croissance sur la topographie de surface.
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Dates et versions

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Citer

Pascal Taulelle. ÉTUDE DE L'INFLUENCE D'AJOUT D'ADDITIFS LORS DE LA CRISTALLISATION DE MOLÉCULES PHARMACEUTIQUES. Génie des procédés. Université Paul Cézanne - Aix-Marseille III, 2007. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00784712⟩
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