Etude théorique de la réactivation de l'AChE inhibée par le tabun - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2010

Etude théorique de la réactivation de l'AChE inhibée par le tabun

Résumé

Research of efficient reactivation agents of inhibited AChE is still challenging as dysfunction of AChE due to inhibition by organophosphorus (OP) compound is a major threat. We choose to look at tabun since it is one of the more potent nerve agents, and the AChE-tabun complex is very difficult to reactivate. In order to study the interaction between AChE and tabun from a theoretical point of view, we used a QM/MM methodology. First, we defined our model on acetylcholine which is the natural substrate of AChE. We showed that AChE is a very flexible enzyme, and thus that it is difficult to study it using theoretical chemistry. Then we studied tabun inhibition of AChE to underline the importance of tabun structure on its reactivity in the active site, and particularly the steric influence of N-dimethyl group. Finally we explored the importance of the mechanism (one or two steps) on the reactivation. Thanks to our results, we designed a new reactivator, which was synthetised and tested in vitro. Unfortunately, this new reactivator was not efficient against tabun poisoning because of physico-chemical parameters that we cannot take into account in our methodology. Thus we succeeded in developing an efficient theoretical model to describe interactions between AChE and different substrates.
L'AChE, enzyme clé pour la neurotransmission, est la cible des neurotoxiques organophosphorés utilisés comme agents de guerre tels que le tabun. En inhibant irréversiblement l'AChE, ces neurotoxiques peuvent entraîner la mort par asphyxie. Des antidotes à ces organophosphorés existent : il s'agit d'oximes, qui sont des nucléophiles puissants. Malheureusement, aucune oxime à l'heure actuelle n'est capable de restaurer l'activité de l'AChE inhibée par le tabun. C'est pourquoi nous nous sommes particulièrement intéressés au complexe AChE-tabun en utilisant une méthodologie hybride QM/MM. Nous avons ainsi défini notre modèle théorique sur l'acétylcholine, substrat naturel de l'AChE, ce qui nous a permis de mettre en évidence la grande flexibilité de l'AChE et la difficulté de la traiter en chimie théorique quantitativement. Nous nous sommes ensuite penchés sur l'inhibition de l'AChE par le tabun pour montrer l'influence de la structure du tabun sur sa réactivité dans le site actif. Notamment le rôle stérique du groupement N-diméthyle a été souligné. Enfin, nous avons abordé la réactivation du complexe AChE-tabun. L'influence du mécanisme (une ou deux étapes) a permis d'expliquer la difficile réactivation du complexe AChE-tabun. Un nouveau réactivateur a pu être conçu à partir de ces informations, synthétisé et testé in vitro. Ce réactivateur n'est malheureusement pas efficace contre le complexe AChE-tabun du fait de paramètres physico-chimiques que nous ne pouvons pas prendre en compte d'un point de vue théorique. Notre travail a donc permis de mettre au point un modèle théorique efficace pour traiter les interactions de l'AChE avec différents substrats.
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  • HAL Id : tel-00796723 , version 1

Citer

Ophélie Kwasnieski. Etude théorique de la réactivation de l'AChE inhibée par le tabun. Chimie théorique et/ou physique. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2010. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00796723⟩
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