Vers la compréhension des mécanismes moléculaires et physiopathologiques à l'origine de l'hyperactivité neuromusculaire dans le syndrome de Schwartz-Jampel - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2007

Toward the understanding of molecular and pathophysiological mechanisms leading to neuromuscular hyperactivity in Schwartz-Jampel syndrome

Vers la compréhension des mécanismes moléculaires et physiopathologiques à l'origine de l'hyperactivité neuromusculaire dans le syndrome de Schwartz-Jampel

Résumé

We have demonstrated by RT-PCR, immunohistochemistry and ELISA that BMP-7 and its receptors are present in histologically normal human crypts, in aberrant crypt foci in sigmoiditis, in human colorectal tumors and in several colorectal cancer cell lines. We have also demonstrated that BMP-7 is a scatter and invasion factor. This invasive capacity of BMP-7 is independent of SMAD4 and src activity, but is associated to the cyclic activation of RhoGTPases (Rac1 and RhoA), to FAK activation (tyr925 phosphorylation associated with angiogenesis and invasion) and to MAPK/SAPK activation (JNK and ERK1/2).Taken together my PhD work strongly suggests that BMP-7 acts as dissemination and a proinvasive factor via an autocrine and paracrine mechanism. This cytokine has divergent roles on human colon cancer progression. A beneficial role, by opposing itself to inflammation and a pejorative role by helping cancer progression on the latest stages associated to invasive capacity and to adenoma-carcinoma transition Schwartz-Jampel syndrome (SJS) is an autosomal recessive human disease, characterized by muscle stiffness and chondrodysplasia and caused by mutations in the perlecan gene. During my PhD, we identified 22 new SJS mutations. Molecular analyzes (mRNA and protein) showed an hypomorph effect of these mutations, allowing the production of a residual amount of functional perlecan. In order to understand the pathophysiological mechanism leading to SJS, we generated a mouse model by inserting the SJS missense p.C1532Y mutation. Homozygous mutants are viable and fertile but show locomotor defects and neuromuscular hyperactivity. Cellular defects in skeletal muscles are suggestive of denervation-reinnervation processes. Neuromuscular junctions are remodelled with a lack of the typical pretzel-like shape, acetylcholinesterase (AChE) deficiency and partial denervation. Electrophysiological analyzes reveal functional consequences of AChE deficiency but not sufficient to lead to synaptic hyperactivity and an additional effect of presynaptic abnormalities is thus suggested.
Le syndrome de Schwartz-Jampel (SJS) est une pathologie autosomique récessive rare car seulement plus de 100 cas ont été décrits dans la littérature. Elle est caractérisée par une raideur musculaire permanente et généralisée associée à une chondrodystrophie. Elle est due à des mutations perte de fonction dans le gène HSPG2 codant pour le perlecan, un héparane sulfate protéoglycane ubiquitaire présent dans les membranes basales et les matrices extracellulaires. Une autre pathologie, la dysplasie dissegmentaire de type Silvermann-Handmaker (DDSH) est due à des mutations perte de fonction dans ce gène, et est caractérisée par une chondrodysplasie très sévère menant à la mort du patient dès les premiers jours de vie. Dans une première partie de mon introduction, je décrirai les signes cliniques de ces deux pathologies et les mutations du gène HSPG2 actuellement connues pour chacune. Le perlecan est une des plus grandes protéines connues. Avec une séquence protéique de plus de 4300 acides aminés et un poids moléculaire de plus de 450kDa, il subit des modifications post-traductionnelles et peut alors atteindre un poids moléculaire de 800kDa. Cette protéine immense assure de multiples interactions et fonctions dans les membranes basales dans lesquelles elle est ubiquitairement présente. Afin de mieux comprendre quel rôle cette protéine peut jouer dans la détermination du phénotype dans le SJS, je détaillerai dans une seconde partie les différentes molécules avec lesquelles le perlecan interagit et les fonctions qu'il assume dans les deux principaux tissus d'intérêt de la pathologie : le cartilage et le muscle. Enfin, je décrirai le phénotype de mutants d'orthologues de gène HSPG2 dans les trois organismes modèles que sont la drosophile, le nématode et la souris. Au cours de ma thèse, je me suis plus particulièrement intéressée au phénotype neuromusculaire du SJS. Pour une meilleure compréhension de mes travaux, je rappellerai dans une troisième et dernière partie de mon introduction, la structure, le développement et le fonctionnement de la jonction neuromusculaire, ainsi que les pathologies humaines congénitales associées.
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Dates et versions

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  • HAL Id : tel-00810521 , version 1

Citer

Morgane Stum. Vers la compréhension des mécanismes moléculaires et physiopathologiques à l'origine de l'hyperactivité neuromusculaire dans le syndrome de Schwartz-Jampel. Neurosciences. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2007. Français. ⟨NNT : 2007PA066266⟩. ⟨tel-00810521⟩
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