La trans-inhibition : une nouvelle propriété inhibitrice des RFcγIIB - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2012

Trans-inhibition : a new inhibitory by property of FCgammaRIIB

La trans-inhibition : une nouvelle propriété inhibitrice des RFcγIIB

Résumé

Like other Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif (ITAM)-containing receptors, high-affinity IgE receptors (FcγRI), which initiate allergic reactions, generate activation signals when engaged on mast cells and basophils. By contrast, low-affinity receptors for IgG, FcγRIIB contain an Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif (ITIM) generating inhibitory signals when co-aggregated with ITAM-bearing receptors. They can also inhibit mast cell proliferation induced by Tyrosine Kinase Receptors such as Kit. Inhibitory capabilities of FcγRIIB depend on the recruitment of the SH2 domain-containing Inositol 5-Phosphatase SHIP1, which in turn decreases the amount of the secondary messenger Phosphatidyl Inositol trisphosphate PI(3,4,5)P3. The aim of my thesis was to investigate whether the coligation of an activating receptor with FcγRIIB could inhibit cell activation induced by other receptors that were not co-engaged with FcγRIIB. I could show that, indeed, FcγRIIB when co-aggregated with FcγRI, inhibited not only activation signals induced by co-aggregated FcγRI (cis-inhibition), but also by independently engaged FcγRI or by Kit (trans-inhibition). Vice versa, the co-aggregation of Kit with FcγRIIB inhibited mast cell activation induced by FcγRI. Trans-inhibition was not limited to mast cells but was also effective in mouse and human basophils. Finally, the co-aggregation of Kit and FcγRIIB inhibited the oncogen Abl-dependent proliferation of a mouse mastocytoma. In conclusion, trans-inhibition is a novel SHIP1-dependent regulatory mechanism that can generate an anergic state, preventing cells from responding to various activation and proliferation signals
L'engagement des récepteurs de forte affinité pour les IgE (RFcγI), qui contiennent des motifs d'activation nommés ITAM, induit l'activation des mastocytes et des basophiles. Les récepteurs de faible affinité pour les IgG (RFcγIIB) contiennent des motifs d'inhibition nommés ITIM et inhibent l'activation cellulaire lorsqu'ils sont coagrégés aux récepteurs à ITAM. Les RFcγIIB inhibent également la prolifération cellulaire induite par les récepteurs à activité tyrosine kinase comme Kit. Les propriétés inhibitrices des RFcγIIB reposent sur le recrutement de l'inositol phosphatase SHIP1, qui dégrade le Phosphatidyl Inositol tri-phosphate PI(3,4,5)P3, une molécule impliquée dans de nombreuses voies de signalisation. Au cours de ma thèse, j'ai montré que lorsqu'ils sont coagrégés avec les RFcγI, les RFcγIIB, inhibent non seulement l'activation induite par ces RFcγI (cis-inhibition), mais aussi l'activation induite par d'autres RFcγI et la prolifération induite par Kit. Nous avons appelé cette nouvelle propriété, la trans-inhibition. De même, la coagrégation de Kit avec les RFcγIIB inhibe l'activation des mastocytes induite par les RFcγI. La trans-inhibition peut être également induite dans les basophiles murins et humains. Finalement, la coagrégation de Kit et des RFcyIIB inhibe la prolifération, dépendante de l'oncogène Abl, d'un mastocytome murin. En conclusion, la trans-inhibition est un nouveau mécanisme de régulation, dépendant de SHIP1, qui induit un état d'anergie de la cellule, l'empêchant de répondre à des signaux d'activation et de prolifération

Domaines

Immunologie
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  • HAL Id : tel-00833016 , version 1

Citer

Odile Malbec. La trans-inhibition : une nouvelle propriété inhibitrice des RFcγIIB. Immunologie. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. Français. ⟨NNT : 2012PAO66247⟩. ⟨tel-00833016⟩
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