Étude fonctionnelle de SMAP1 : un nouveau gène à la croisée du trafic vésiculaire et de l'oncogenèse - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2012

Functional study of smap1 : a new gene linking vesicular traffic and oncogenesis

Étude fonctionnelle de SMAP1 : un nouveau gène à la croisée du trafic vésiculaire et de l'oncogenèse

Résumé

Tumours that are deficient in mismatch repair system accumulate numerous mutations throughout the genome in repeated sequences, called microsatellites. Genes that contain microsatellite in their sequence are target genes of microsatellite instability (MSI).The aim of my thesis was to determine the functional consequences of mutations occurring in a newly identified target gene of the MSI oncogenesis : SMAP1 (Small ArfGAP1), which encodes a protein of the ArfGAP (ADP ribosylation factor GTPase Activating Protein) family specific for Arf6, a protein involved in clathrin-mediated endocytosis and actin remodelling. SMAP1 mutations are specific for MSI tumours of various tissue origins and occur in its coding poly (A)10 microsatellite. SMAP1 mutations are especially frequent in MSI colorectal cancers (CRC), in which its mutation frequency decreases with tumour progression suggesting that tumours devoid of SMAP1 mutations are more invasive. Functional experiments allowed us to show that SMAP1 mutations lead to a defect in the fast recycling step of the transferrin receptor trafficking, to increased cell proliferation and to decreased invasiveness by maintaining the adherent junctions. Interestingly, our observations showing that SMAP1 mutations increase the proliferative potential but reduce the invasiveness of MSI CRC-derived cell lines may explain some of the MSI CRCs clinical features, notably their large size and low metastatic potential.
La déficience du système de réparation des mésappariements de bases aboutit à une instabilité des séquences répétées ou microsatellites (MSI) qui engendre des mutations au niveau de gènes cibles de l'oncogenèse MSI. L'objectif de ma Thèse consistait à définir les conséquences fonctionnelles des mutations d'un nouveau gène cible de la tumorigenèse colorectale MSI : le gène SMAP1 (Small ArfGAP1) qui code une protéine de la famille ArfGAP (ADP ribosylation factor GTPase Activating Protein) spécifique d'Arf6, protéine impliquée dans de nombreux mécanismes cellulaires. Les mutations de SMAP1 sont spécifiques des tumeurs MSI de différentes origines tissulaires et n'apparaissent qu'au niveau de la répétition (A10). Dans les tumeurs colorectales primaires, la fréquence de mutations de SMAP1 observées diminue au cours de la progression tumorale suggérant que les tumeurs dépourvues de mutations de SMAP1 sont plus invasives. D'un point de vue fonctionnel, les mutations de SMAP1 ont pour conséquences un défaut dans le recyclage rapide du récepteur à la transferrine, une augmentation de la prolifération cellulaire et une diminution du pouvoir invasif en maintenant les jonctions adhérentes. Ainsi, nos observations montrant que les mutations de SMAP1 augmentent le pouvoir prolifératif mais diminuent le pouvoir invasif des lignées cellulaires issues de CCR MSI pourraient expliquer certaines caractéristiques cliniques des CCR MSI, les tumeurs MSI étant en effet des tumeurs volumineuses, ayant un faible pouvoir métastatique.
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Dates et versions

tel-00836162 , version 1 (20-06-2013)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00836162 , version 1

Citer

Fatiha Sangar. Étude fonctionnelle de SMAP1 : un nouveau gène à la croisée du trafic vésiculaire et de l'oncogenèse. Cancer. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. Français. ⟨NNT : 2012PA066121⟩. ⟨tel-00836162⟩
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