Activité PPARgamma-indépendante des ligands de PPAR gamma : une piste pour le traitement des cancers du sein ? - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2013

PPARgamma-independent activity of PPAR gamma ligands: a new promising perspective for breast cancer treatment?

Activité PPARgamma-indépendante des ligands de PPAR gamma : une piste pour le traitement des cancers du sein ?

Résumé

One of the main goals of the anti-cancer research is to develop new therapeutic option for resistant tumor. In this context, the recent discovery of thiazolidinedione devoid of PPARγ activity with a strong anti-cancer effect opens new perspectives. In a previous study, the laboratory showed that an inactive derivative of PPARγ, the Δ2-TGZ, induce a proteasome-dependent degradation of estrogen receptor α in PPARγ-independent way. Thus, during my thesis we aimed 1) to participate in the study of new compounds less toxic and more effective to inhibit the proliferation of mammary cancer cells, 2) to better understand PPARγ-independent mechanisms involved in the anti-cancer effect of the TZD. In the present work, we characterise new compounds more effective than Δ2-TGZ to inhibit the proliferation of the breast cancer cells MCF-7 and MDA-MB-231 and are less toxic on primary culture of human hepatocytes. We pursued the study on mechanisms involved in PPARγ-independent antiproliferative activity of Δ2-TGZ. We showed that Δ2-TGZ is able to induce endoplasmic reticulum stress as soon as 3 hours and apoptosis in later times 48 hours of treatment. Nevertheless we could not conclude of the existence of a link between these two pathways. Finally, we studied the effect of the biotinylation of a natural ligand of PPARγ: the 15d-PGJ2. This modification drive to an increased effect of the 15d-PGJ2 on the anti-proliferative effect of breast cancer cells, reticulum endoplasmic stress and death by apoptosis. These effects are partially PPARγ-dependent for reticulum endoplasmic stress and only PPARγ-independent for apoptosis. This work highlighted new promising tools of breast cancers treatment.
L'un des enjeux majeurs de la recherche anti-cancéreuse est de développer de nouvelles thérapies en direction des tumeurs réfractaires aux traitements conventionnels. Dans ce contexte, l'identification récente de l'activité anti-tumorale PPARγ-indépendante des thiazolidinediones ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Au sein du laboratoire, il a été montré qu'un analogue inactif de la TGZ, la Δ2-TGZ, induit une dégradation protéasome-dépendante du récepteur α aux oestrogènes de manière PPARγ-indépendante. A partir de ces données, les objectifs de ma thèse ont été 1) de participer à la caractérisation de nouveaux composés à activité anti-cancéreuse 2) de mieux comprendre les mécanismes PPARγ-indépendants mis en jeu dans l'effet anti-cancéreux des TZD. Lors de ce travail de thèse, nous avons caractérisé de nouveaux composés plus efficaces que la Δ2- TGZ pour l'inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses mammaires MCF-7 et MDA-MB-231 et faiblement toxiques sur des cultures primaires d'hépatocytes humains. De plus, nous avons montré que la Δ2-TGZ est capable d'induire un stress du réticulum endoplasmique à des temps précoces dès 3 heures et une apoptose à des temps plus tardifs 48 heures. Cependant, nous n'avons pas pu conclure à l'existence d'un lien entre les deux mécanismes. Enfin, nous avons montré que la biotinylation d'un ligand naturel de PPARγ, la 15d-PGJ2, accroît son effet anti-prolifératif sur les cellules cancéreuses mammaires MCF-7 et MDA-MB-231 et conduit à un stress du réticulum endoplasmique et à une mort par apoptose. Ces effets sont partiellement dépendants de PPARγ pour le stress du réticulum endoplasmique mais strictement PPARγ-indépendants pour l'apoptose. Ce travail pourrait permettre de constituer de nouveaux outils thérapeutiques dans le traitement du cancer du sein.
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Dates et versions

tel-00917937 , version 1 (12-12-2013)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00917937 , version 1

Citer

Christelle Colin-Cassin. Activité PPARgamma-indépendante des ligands de PPAR gamma : une piste pour le traitement des cancers du sein ?. Sciences du Vivant [q-bio]. Université de Lorraine, 2013. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00917937⟩
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