RÉPONSE À LA CHIMIOTHÉRAPIE ET PROGRESSION DU CYCLE CELLULAIRE : RÔLE DE L'ONCOGÈNE STAT3 DANS LE CANCER COLORECTAL - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2011

Response to chimiotherapy and progressionof cell cycle : rôle of the STAT3 oncogene in colorectal cancer

RÉPONSE À LA CHIMIOTHÉRAPIE ET PROGRESSION DU CYCLE CELLULAIRE : RÔLE DE L'ONCOGÈNE STAT3 DANS LE CANCER COLORECTAL

Hélène Sellier
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 955263

Résumé

The STAT3 transcription factor are cytoplasmic proteins that induce gene activation in response to growth factor stimulation or cytokines. Following tyrosine phosphorylation, STAT3 proteins dimerize, translocate to the nucleus and activate specific target genes involved in cell cycle progression from G1 to S phase. We observed that STAT3 is phosphorylated on its residue serine 727 by the Cdk5 kinase in response to topoisomerase I inhibition. The pathway Cdk5-STAT3 is involved in the down-regulation of early G1 genes as Cyclin D1 and c-Myc and in up-regulation of the Eme1 gene, an endonuclease involved in the processing of damaged replication forks. Moreover, we showed that STAT3 is also phosphorylated on its residue serine 727 during G2 phase and mitosis. STAT3 is phosphorylated by the Cdk1 kinase to regulates the expression of genes involved in the progression from G2 to M phase such as PLK1, STIL,RIC8A, FoxM1, NuMa, Cdc25C. Using immunohistochemistry analysis, we observed that STAT3 is phosphorylated on its residue serine 727 in early stage of colorectal cancer. This phosphorylation activates two different pathways : DNA repair following genotoxic treatment and cell cycle progression from G2 to mitosis.
Les facteurs de transcription STAT3 sont des protéines cytoplasmiques qui induisent l'activation de gènes en réponse à une stimulation de facteurs de croissance ou de cytokines. A la suite d'une phosphorylation sur son résidu tyrosine 705, STAT3 se dimérise et est transloqué dans le noyau afin d'activer ses gènes cibles spécifiques impliqués dans la progression de la phase G1 vers la phase S du cycle cellulaire. Néanmoins, en absence de phosphorylation du résidu tyrosine 705, STAT3 est capable d'induire l'activation de ses gènes cibles, ces observations ont été corrélées avec la phosphorylation du résidu sérine 727 localisée dans le domaine de transactivation. Dans ce cas, il a été montré que les gènes cibles sont différents de ceux activés par STAT3 phosphorylé sur son résidu tyrosine. Ces résultats suggèrent que les modifications post-traductionnelles de STAT3 jouent un rôle important dans la spécificité de son activité transcriptionnelle. Nous avons observé que le facteur de transcription est phosphorylé sur son résidu sérine 727 en réponse à un traitement génotoxique par la kinase Cdk5. Dans ces conditions, cette voie Cdk5- STAT3 permet la diminution de l'expression de gènes impliqués dans la progression de la phase G1 du cycle cellulaire comme la cycline D1 et c-Myc afin de favoriser l'expression des gènes de réparation tel que Eme1. En parallèle, nous avons montré que STAT3 est également phosphorylé sur son résidu sérine 727 lors de la phase G2 et de la mitose. Cette phosphorylation, due à la kinase Cdk1, permet de réguler l'expression de gènes impliqués dans le déroulement des phases G2 et M du cycle cellulaire, tels que PLK1, STIL, RIC8A, FoxM1, NuMa, Cdc25C. Par ailleurs, grâce à une étude immunohistochimique, nous avons remarqué que STAT3 est phosphorylé sur son résidu sérine 727 dès les stades précoces du cancer colorectal. L'ensemble de ces résultats suggère que la sérine 727 est un site de phosphorylation majeur dans le cancer colorectal. Cette phosphorylation lui permet d'activer deux voies distinctes : la réparation des dommages de l'ADN en réponse à un traitement génotoxique et la progression du cycle cellulaire de la phase G2 vers la mitose.
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Dates et versions

tel-00979247 , version 1 (15-04-2014)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00979247 , version 1

Citer

Hélène Sellier. RÉPONSE À LA CHIMIOTHÉRAPIE ET PROGRESSION DU CYCLE CELLULAIRE : RÔLE DE L'ONCOGÈNE STAT3 DANS LE CANCER COLORECTAL. Biologie cellulaire. Université d'Angers, 2011. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00979247⟩

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