Mise en évidence des effets anti-hypertrophiques de carabine dans le cardiomyocyte et caractérisation de ses voies de signalisation - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2012

Study of Signalling Pathway Regulated by Carabin in the Cardiomyocyte and Highlights its Anti-Hypertrophic Role

Mise en évidence des effets anti-hypertrophiques de carabine dans le cardiomyocyte et caractérisation de ses voies de signalisation

Résumé

Cardiac hypertrophy is an adaptative mechanism developed in response to hemodynamic overload. During chronic stress, it can lead to heart failure (HF), one of the most important causes of mortality in industrialized countries. Hypertrophic signaling pathway induced under α and β-adrenergic receptor involve small G protein Ras and calcium dependent proteins suchas the calcineurine (CaN) and the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases II (CaMKII), as well as their respective transcription factors NFAT and MEF2. In immune cells Carabin protein has been shown to inhibit CaN and Ras. The purpose of my thesis was to determine the role of Carabin in the cardiomyocyte.In vitro, we showed that Carabin is expressed in neonatal and adult rat cardiomyocyte and inhibits via its functional domains the Ras/ERK, CaN/NFAT and CaMKII/MEF2 signaling pathways. Under adrenergic chronic stimulation, Carabin overexpression blocks the development of hypertrophic markers (cell size increase, re-expression of embryonic genesand contractile protein reorganisation) preventing thus cardiac remodeling. Finally, in a rat model pressure overload cardiac hypertrophy, intra-cardiac injection of Carabin adenovirus inhibits cardiomyocyte growth. This study opens new insights into the treatment of HF.
L’hypertrophie cardiaque est un mécanisme adaptatif qui se développe en réponse à une surcharge de travail hémodynamique. Lors d’un stress chronique, elle peut mener à l’insuffisance cardiaque (IC), l’une des principales causes de mortalité dans les pays industrialisés. Les voies de signalisation hypertrophiques induites par les récepteurs α et β-adrénergiques font intervenir la petite protéine G Ras et des protéines calcium-dépendantes telles que la calcineurine (CaN) et la Ca2+/calmoduline-dépendante kinase de type II (CaMKII), ainsi que leurs facteurs de transcription respectifs NFAT et MEF2. Dans les cellules immunitaires, la protéine Carabine a été mise en évidence comme inhibant la CaN et de Ras. L’objectif de cette thèse et de caractériser son rôle dans le cardiomyocyte.In vitro, nous montrons que Carabine est exprimée dans le cardiomyocyte de rat nouveau-né et adulte et inhibe par l’intermédiaire de ses domaines fonctionnels les voies de signalisation de Ras/ERK, CaN/NFAT et CaMKII/MEF2. Sous stimulation chronique adrénergique, la surexpression de Carabine prévient le remodelage cardiaque en bloquant le développement des marqueurs de l’hypertrophie : la croissance cellulaire, la réexpression des gènes foetaux etla réorganisation des protéines contractiles. Enfin, dans un modèle d’hypertrophie cardiaque induite par surcharge de pression chez le rat, l’injection intramyocardiaque d’un adénovirus codant pour Carabine inhibe l’hypertrophie des cardiomyocytes. Ce travail ouvre ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de l’IC.
Fichier principal
Vignette du fichier
VD_BRECKLER_MAGALI_23032012[1].pdf (10.06 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-01083978 , version 1 (18-11-2014)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01083978 , version 1

Citer

Magali Breckler. Mise en évidence des effets anti-hypertrophiques de carabine dans le cardiomyocyte et caractérisation de ses voies de signalisation. Biologie cellulaire. Université Paris Sud - Paris XI, 2012. Français. ⟨NNT : 2012PA11T014⟩. ⟨tel-01083978⟩
223 Consultations
428 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More