Evaluation atraumatique de modèles murins de maladies musculaires génétiques - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2015

Evaluation atraumatique de modèles murins de maladies musculaires génétiques

Non-invasive evaluation of murine models for genetic muscle diseases

Résumé

Novel therapeutic approaches are being introduced for genetic muscle diseases such as muscle dystrophies and congenital myopathies, all of them having remained without cure so far. These recent developments have motivated a renewed and augmented interest in non-invasive methods for muscle characterization and monitoring, particularly during and after therapeutic intervention. In this context, animal models are essential to better understand the disease mechanisms and to test new therapies. Recently, significant advances in the non-invasive evaluation of mouse models for genetic muscle diseases have been achieved. Nevertheless, there were still several mouse strains not characterized non-invasively, and it was necessary to develop sensitive methods to identify subtle alterations in the murine affected muscle. The purpose of this thesis was to apply non-invasive techniques in the study of murine models for genetic muscle diseases with variable phenotypes. Three mouse models for muscle dystrophy (mdx, Large_myd, mdx/Large_myd) and one mouse model for congenital myopathy (KI-Dnm2_R465W) were studied with Nuclear Magnetic Resonance (NMR) methods. Two dystrophic strains (Large_myd, mdx/Large_myd) and normal mice after injury were studied through micro-Computed Tomography (micro-CT). On NMR, all affected mouse strains presented increased muscle T2, which could be related to variable features in the histological evaluation, including necrosis and inflammation, but also to clusters of fibers under regeneration or with altered cytoarchitecture. The combination of NMR and texture analyses allowed the unambiguous differential identification of all the dystrophic strains, although it was not feasible when comparing the muscle T2 measurements only. Mdx mice showed functional and morphological alterations of vascular network. In the KI-Dnm2_R465W mice, a pilot study revealed tendencies of functional impairment. Finally, micro-CT images were unable to detect differences in muscle´s content in dystrophic mice. Altogether, these results not only increased the number of murine models for genetic muscle diseases non-invasively characterized, it also demonstrated some degree of specificity of the imaging anomalies, as revealed by texture analysis. It also showed that non-invasive NMR methods can be sensitive enough to identify subtle alterations in murine muscle phenotype, even in early stages. This thesis was developed under an international joint supervision between France and Brazil, and comprised an important transfer of technology, with the first non-invasive studies of murine muscles performed in Brazil.
De nouvelles options thérapeutiques sont en cours d'introduction pour les maladies musculaires génétiques telles que les dystrophies musculaires et les myopathies congénitales, maladies jusque là sans traitement causal. Ces développements récents ont suscité un intérêt renouvelé et croissant pour les méthodes atraumatiques en vue de caractériser et de suivre les muscles atteints, en particulier pendant et après une intervention thérapeutique. Dans ce contexte, les modèles animaux sont essentiels pour mieux comprendre les mécanismes des maladies et pour tester des nouvelles thérapies. Récemment, il y a eu des avancées significatives dans l'évaluation atraumatique de modèles murins de maladies musculaires génétiques. Néanmoins, nombre de lignées de souris n'ont pas encore été caractérisées de façon atraumatique et il reste à mettre au point des méthodes plus sensibles pour identifier précocement des altérations subtiles dans le muscle des souris malades. L'objectif de cette thèse est d'appliquer des techniques atraumatiques innovantes à l'étude du muscle de modèles murins de maladies musculaires génétiques avec des phénotypes variés. Trois lignées de souris modèles de dystrophies musculaires (mdx, Large_myd et mdx/Large_myd) et une lignée de souris modèle de la myopathie congénitale (KI-Dnm2_R465W) ont été étudiées par des méthodes de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN). Deux lignées dystrophiques (Large_myd et mdx/Large_myd) plus des souris normales après une blessure ont été étudiées par micro-tomographie (micro-CT). En RMN, toutes les souches de souris affectées ont présenté un T2 musculaire augmenté, en relation avec une gamme d'anomalies histologiques, y comprises nécrose et inflammation, mais aussi des groupes de fibres en régénération ou des fibres avec altérations de l'architecture. Avec la combinaison de la RMN et de l'analyse de la texture, il a été possible d'identifier sans ambiguïté toutes les lignées dystrophiques, alors que la seule mesure du T2 ne permettait pas de les différencier. Les souris mdx ont présenté des altérations fonctionnelles et morphologiques du réseau vasculaire musculaire. Pour les souris KI-Dnm2_R465W, des études préliminaires ont révélé une tendance à développer des altérations fonctionnelles musculaires. Finalement, les images de micro-CT n'ont pas pu détecter des différences du contenu musculaire dans les souris dystrophiques. L'ensemble des résultats non seulement enrichit le panel de modèles murins de maladies génétiques musculaires caractérisés de manière atraumatique, il révèle également un certain degré de spécificité des anomalies dans l'imagerie, comme l'a montré l'analyse de texture. Les résultats démontrent aussi que des méthodes de RMN non-invasives peuvent être assez sensibles pour identifier des altérations subtiles dans le phénotype musculaire murin, même à des stades précoces. Cette thèse a été développée dans le cadre d'une co-tutelle internationale entre la France et le Brésil, et elle a comporté un important transfert de compétence, qui a permis de réaliser les premières explorations atraumatiques du muscle murin effectuées au Brésil.
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Format : Autre
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Dates et versions

tel-01166034 , version 1 (22-06-2015)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01166034 , version 1

Citer

Aurea Beatriz Martins Martins Bach. Evaluation atraumatique de modèles murins de maladies musculaires génétiques. Medical Physics [physics.med-ph]. Université Paris Sud - Paris XI; Universidade de São Paulo (Brésil), 2015. English. ⟨NNT : 2015PA112064⟩. ⟨tel-01166034⟩
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