<?xml version="1.0" encoding="utf-8"?>
<TEI xmlns="http://www.tei-c.org/ns/1.0" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns:hal="http://hal.archives-ouvertes.fr/" xmlns:gml="http://www.opengis.net/gml/3.3/" xmlns:gmlce="http://www.opengis.net/gml/3.3/ce" version="1.1" xsi:schemaLocation="http://www.tei-c.org/ns/1.0 http://api.archives-ouvertes.fr/documents/aofr-sword.xsd">
  <teiHeader>
    <fileDesc>
      <titleStmt>
        <title>HAL TEI export of tel-01489990</title>
      </titleStmt>
      <publicationStmt>
        <distributor>CCSD</distributor>
        <availability status="restricted">
          <licence target="https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/">CC0 1.0 - Universal</licence>
        </availability>
        <date when="2026-05-09T04:33:13+02:00"/>
      </publicationStmt>
      <sourceDesc>
        <p part="N">HAL API Platform</p>
      </sourceDesc>
    </fileDesc>
  </teiHeader>
  <text>
    <body>
      <listBibl>
        <biblFull>
          <titleStmt>
            <title xml:lang="en">Development of cell penetration vectors for addressing inhibitors of cathepsin D</title>
            <title xml:lang="fr">Développement de vecteurs de pénétration intracellulaire pour un adressage d’inhibiteurs de la cathepsine D</title>
            <author role="aut">
              <persName>
                <forename type="first">Clément</forename>
                <surname>Sanchez</surname>
              </persName>
              <email type="md5">06d572d5dc31f64606e4ba6a7ca8aad1</email>
              <email type="domain">upmc.fr</email>
              <idno type="idhal" notation="string">clement-sanchez</idno>
              <idno type="idhal" notation="numeric">181965</idno>
              <idno type="halauthorid" notation="string">6362-181965</idno>
              <idno type="ORCID">https://orcid.org/0000-0002-6426-4844</idno>
              <idno type="IDREF">https://www.idref.fr/057595798</idno>
              <affiliation ref="#struct-24488"/>
              <affiliation ref="#struct-1059238"/>
            </author>
            <editor role="depositor">
              <persName>
                <forename>ABES</forename>
                <surname>STAR</surname>
              </persName>
              <email type="md5">f5aa7f563b02bb6adbba7496989af39a</email>
              <email type="domain">abes.fr</email>
            </editor>
          </titleStmt>
          <editionStmt>
            <edition n="v1" type="current">
              <date type="whenSubmitted">2017-03-14 17:25:06</date>
              <date type="whenModified">2026-05-09 03:15:46</date>
              <date type="whenReleased">2017-03-14 17:25:07</date>
              <date type="whenProduced">2016-05-26</date>
              <date type="whenEndEmbargoed">2017-03-14</date>
              <ref type="file" target="https://theses.hal.science/tel-01489990v1/document">
                <date notBefore="2017-03-14"/>
              </ref>
              <ref type="file" subtype="author" n="1" target="https://theses.hal.science/tel-01489990v1/file/53185_SANCHEZ_2016_archivage_cor.pdf" id="file-1489990-1554367">
                <date notBefore="2017-03-14"/>
              </ref>
            </edition>
            <respStmt>
              <resp>contributor</resp>
              <name key="131274">
                <persName>
                  <forename>ABES</forename>
                  <surname>STAR</surname>
                </persName>
                <email type="md5">f5aa7f563b02bb6adbba7496989af39a</email>
                <email type="domain">abes.fr</email>
              </name>
            </respStmt>
          </editionStmt>
          <publicationStmt>
            <distributor>CCSD</distributor>
            <idno type="halId">tel-01489990</idno>
            <idno type="halUri">https://theses.hal.science/tel-01489990</idno>
            <idno type="halBibtex">sanchez:tel-01489990</idno>
            <idno type="halRefHtml">Ingénierie biomédicale. Université Montpellier, 2016. Français. &lt;a target="_blank" href="https://www.theses.fr/2016MONTS001"&gt;&amp;#x27E8;NNT : 2016MONTS001&amp;#x27E9;&lt;/a&gt;</idno>
            <idno type="halRef">Ingénierie biomédicale. Université Montpellier, 2016. Français. &amp;#x27E8;NNT : 2016MONTS001&amp;#x27E9;</idno>
            <availability status="restricted">
              <licence target="https://about.hal.science/hal-authorisation-v1/">HAL Authorization<ref corresp="#file-1489990-1554367"/></licence>
            </availability>
          </publicationStmt>
          <seriesStmt>
            <idno type="stamp" n="CNRS">CNRS - Centre national de la recherche scientifique</idno>
            <idno type="stamp" n="CDF">Collège de France</idno>
            <idno type="stamp" n="ENSC-MONTPELLIER">Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier</idno>
            <idno type="stamp" n="IBMM">Institut des Biomolécules Max Mousseron</idno>
            <idno type="stamp" n="STAR">STAR - Dépôt national des thèses électroniques</idno>
            <idno type="stamp" n="LCMCP" corresp="SORBONNE-UNIVERSITE">Laboratoire de Chimie de la Matière Condensée de Paris</idno>
            <idno type="stamp" n="INC-CNRS">Institut de Chimie du CNRS</idno>
            <idno type="stamp" n="CHIMIE">Chimie</idno>
            <idno type="stamp" n="UNIV-MONTPELLIER">Université de Montpellier</idno>
            <idno type="stamp" n="SORBONNE-UNIVERSITE">Sorbonne Université</idno>
            <idno type="stamp" n="SU-INF-2018" corresp="SORBONNE-UNIVERSITE">SORBONNE université &lt;2018</idno>
            <idno type="stamp" n="SU-SCIENCES" corresp="SORBONNE-UNIVERSITE">Faculté des Sciences de Sorbonne Université</idno>
            <idno type="stamp" n="SU-TI">Sorbonne Université - Texte Intégral</idno>
            <idno type="stamp" n="ALLIANCE-SU"> Alliance Sorbonne Université</idno>
            <idno type="stamp" n="UM-2015-2021" corresp="UNIV-MONTPELLIER">Université de Montpellier (2015-2021)</idno>
            <idno type="stamp" n="CHIMIE-SU" corresp="SORBONNE-UNIVERSITE">UFR de Chimie de Sorbonne-Université</idno>
            <idno type="stamp" n="ACADEMIE-SCIENCES">Académie des sciences</idno>
            <idno type="stamp" n="ACADEMIE-SCIENCES-PUBLICATIONS-MEMBRES" corresp="ACADEMIE-SCIENCES">Publications des membres, correspondants et associés étrangers de l'Académie des sciences</idno>
            <idno type="stamp" n="ACADEMIE-SCIENCES-PUBLICATIONS-MEMBRES-3" corresp="ACADEMIE-SCIENCES-PUBLICATIONS-MEMBRES">Publications des membres de l'Académie des sciences (lot 3)</idno>
          </seriesStmt>
          <notesStmt/>
          <sourceDesc>
            <biblStruct>
              <analytic>
                <title xml:lang="en">Development of cell penetration vectors for addressing inhibitors of cathepsin D</title>
                <title xml:lang="fr">Développement de vecteurs de pénétration intracellulaire pour un adressage d’inhibiteurs de la cathepsine D</title>
                <author role="aut">
                  <persName>
                    <forename type="first">Clément</forename>
                    <surname>Sanchez</surname>
                  </persName>
                  <email type="md5">06d572d5dc31f64606e4ba6a7ca8aad1</email>
                  <email type="domain">upmc.fr</email>
                  <idno type="idhal" notation="string">clement-sanchez</idno>
                  <idno type="idhal" notation="numeric">181965</idno>
                  <idno type="halauthorid" notation="string">6362-181965</idno>
                  <idno type="ORCID">https://orcid.org/0000-0002-6426-4844</idno>
                  <idno type="IDREF">https://www.idref.fr/057595798</idno>
                  <affiliation ref="#struct-24488"/>
                  <affiliation ref="#struct-1059238"/>
                </author>
              </analytic>
              <monogr>
                <idno type="nnt">2016MONTS001</idno>
                <imprint>
                  <date type="dateDefended">2016-05-26</date>
                </imprint>
                <authority type="institution">Université Montpellier</authority>
                <authority type="school">École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)</authority>
                <authority type="supervisor">Vincent Lisowski</authority>
                <authority type="supervisor">Jean-François Hernandez</authority>
                <authority type="jury">Sébastien Papot [Rapporteur]</authority>
                <authority type="jury">Jean Guillon [Rapporteur]</authority>
                <authority type="jury">Jean Martinez</authority>
                <authority type="jury">Pascal Rathelot</authority>
              </monogr>
            </biblStruct>
          </sourceDesc>
          <profileDesc>
            <langUsage>
              <language ident="fr">French</language>
            </langUsage>
            <textClass>
              <keywords scheme="author">
                <term xml:lang="en">Anticancer agents</term>
                <term xml:lang="en">Cathepsin D</term>
                <term xml:lang="en">Vectorization</term>
                <term xml:lang="fr">Agents anticancéreux</term>
                <term xml:lang="fr">Cathepsine D</term>
                <term xml:lang="fr">Vectorisation</term>
              </keywords>
              <classCode scheme="halDomain" n="sdv.ib">Life Sciences [q-bio]/Bioengineering</classCode>
              <classCode scheme="halTypology" n="THESE">Theses</classCode>
              <classCode scheme="halOldTypology" n="THESE">Theses</classCode>
              <classCode scheme="halTreeTypology" n="THESE">Theses</classCode>
            </textClass>
            <abstract xml:lang="en">
              <p>Cathepsin D (CathD) is an overexpressed lysosomal protease secreted by several solid tumors. This enzyme is involved in tumor proliferation and metastasis, which makes it a promising target for cancer therapy. There exists a potent CathD inhibitor called Pepstatin, but it presents a too poor ability to cross the plasmic membrane in order to be active. To overcome this drawback, the development of cell penetrating vectors based on the oligomerization of constrained dipeptide mimetics has been undertaken in our lab. From this work, the bioconjugate JMV4463 has been developed. This bioconjugate is made of an AMPA4 (2-(aminomethyl)phenylacetic acid) vector, the pepstatin and a hydrophilic part which increases its solubility. This bioconjugate is able to penetrate the cells and has an antiproliferative effect on different cancer cell lines. Based on this work, synthesis of new potential cell penetrating vectors, oligomers of constrained dipeptide mimetics, was performed. Their internalization ability was established as their conjugate with pepstatin. We developed analogues of AMPA scaffold and (S)-2-(3-amino-4-oxo-3,4-dihydrobenzo[b][1,4]thiazépin-5(2H)-yl)acetic acid (DBT), which showed an important internalization ability. Thus, AMPA derivatives in indole, pyrrole and cyclohexane series were prepared. Furthermore, the synthesis of AMPA analogues having different substitutions on its aromatic part was performed, such as meta- and para- AMPA, an inferior homologue or 4,5-dimethoxy-, 4,5-dihydroxy- and 4-bromo-AMPA. An analogue of DBT in the benzodiazepin series has also been studied. All the corresponding vectors were able to internalize the pepstatin into the cells. Surprisingly, none of the conjugates showed an anti-proliferative activity, indicating the essential role of the AMPA vector. A structure/activity relationships study was performed for JMV4463. The obtained results confirmed that the AMPA vector has a unique mode of action that has not been identified yet. Furthermore, it has been demonstrated that it was possible to simplify the pepstatin structure by replacing one of its statin residues by a gamma alanine, which allows decreasing the production cost. Finally, an in vivo study on a xenografted mouse model showed a high anti-tumour potential for the JMV4463 conjugate.</p>
            </abstract>
            <abstract xml:lang="fr">
              <p>La Cathepsine D (CathD) est une protéase lysosomale surexprimée et sécrétée par de nombreuses tumeurs solides. Cette enzyme favorise la prolifération tumorale et le processus métastatique, faisant d’elle une cible intéressante pour la thérapie anticancéreuse. Il existe un très bon inhibiteur de la CathD, la pepstatine, mais celui-ci traverse trop difficilement la membrane cellulaire pour être actif. C’est pourquoi des vecteurs de pénétration cellulaire, basés sur l’oligomérisation de mimes contraints de dipeptide, ont été développés au laboratoire. De ce travail, un bioconjugué, le JMV4463, a été développé. Composé d’un vecteur AMPA4 (tétramère de l’acide 2-(aminométhyl)phénylacétique), de la pepstatine, et d’une partie hydrophile aidant à la solubilisation du conjugué, ce bioconjugué est capable d’entrer dans les cellules et possède une activité antiproliférative sur différentes lignées de cellules cancéreuses. Partant de ce travail, la synthèse de nouveaux vecteurs potentiels de pénétration cellulaire, oligomères de mimes contraints de dipeptide, a été réalisée. Leur capacité d’internalisation a été établie sous la forme de conjugués avec la pepstatine. Les monomères envisagés étaient des analogues des motifs AMPA et acide (S)-2-(3-amino-4-oxo-3,4-dihydrobenzo[b][1,4]thiazépin-5(2H)-yl)acétique (DBT), motif ayant également montré une importante capacité d’internalisation. Ainsi, des analogues de l’AMPA en série indole, pyrrole et cyclohexane ont été préparés. De plus, la synthèse d’analogues de l’AMPA possédant différentes substitutions a été réalisée, tels que les méta- et para-AMPA, un homologue inférieur ou les 4,5-diméthoxy-, 4,5-dihydroxy- et 4-bromo-AMPA. Un analogue en série benzodiazépine du DBT a également été étudié. Tous les vecteurs correspondants sont capables d’internaliser la pepstatine dans les cellules mais, de façon surprenante, aucun des conjugués n’a montré d’activité anti-proliférative, indiquant un rôle essentiel du vecteur AMPA4. Une étude des relations structure / activité du JMV4463 a confirmé que le vecteur AMPA4 possédait un mode d’action unique mais celui-ci n’a pu être identifié à ce jour. Dans cette étude, il a également été montré qu’il était possible de simplifier la structure de la pepstatine, en remplaçant un de ses motifs statine par un motif gamma-alanine, permettant un coût de production réduit. Enfin, une étude in vivo sur un modèle xénogreffé de souris a montré un fort potentiel anti-tumoral du conjugué JMV4463.</p>
            </abstract>
          </profileDesc>
        </biblFull>
      </listBibl>
    </body>
    <back>
      <listOrg type="structures">
        <org type="laboratory" xml:id="struct-24488" status="OLD">
          <idno type="RNSR">200711912X</idno>
          <idno type="ROR">https://ror.org/05d1e6v30</idno>
          <orgName>Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard]</orgName>
          <orgName type="acronym">IBMM</orgName>
          <date type="start">2006-01-01</date>
          <date type="end">2021-12-31</date>
          <desc>
            <address>
              <addrLine>Faculté de Pharmacie - 15 Av. Charles Flahault - BP 14 491 - 34093 Montpellier Cedex 5</addrLine>
              <country key="FR"/>
            </address>
            <ref type="url">http://www.ibmm.univ-montp1.fr</ref>
          </desc>
          <listRelation>
            <relation active="#struct-300370" type="direct"/>
            <relation active="#struct-341038" type="direct"/>
            <relation active="#struct-410122" type="direct"/>
            <relation name="UMR5247" active="#struct-441569" type="direct"/>
          </listRelation>
        </org>
        <org type="researchteam" xml:id="struct-1059238" status="OLD">
          <orgName>Chaire Chimie des matériaux hybrides</orgName>
          <date type="start">2011-02-10</date>
          <date type="end">2020-12-31</date>
          <desc>
            <address>
              <addrLine>11 place Marcelin Berthelot 75005 PARIS</addrLine>
              <country key="FR"/>
            </address>
            <ref type="url">https://www.college-de-france.fr/site/clement-sanchez/index.htm</ref>
          </desc>
          <listRelation>
            <relation active="#struct-542010" type="direct"/>
            <relation active="#struct-341038" type="indirect"/>
            <relation active="#struct-413221" type="indirect"/>
            <relation name="UMR7574" active="#struct-441569" type="indirect"/>
          </listRelation>
        </org>
        <org type="institution" xml:id="struct-300370" status="OLD">
          <idno type="ROR">https://ror.org/03sgyqj04</idno>
          <orgName>Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier</orgName>
          <orgName type="acronym">ENSCM</orgName>
          <date type="end">2021-12-31</date>
          <desc>
            <address>
              <addrLine>8 Rue de l'Ecole Normale 34296 Montpellier Cedex 5</addrLine>
              <country key="FR"/>
            </address>
            <ref type="url">http://www.enscm.fr</ref>
          </desc>
        </org>
        <org type="institution" xml:id="struct-341038" status="VALID">
          <idno type="IdRef">232435103</idno>
          <idno type="ISNI">000000010626358X</idno>
          <idno type="ROR">https://ror.org/02cte4b68</idno>
          <orgName>Institut de Chimie - CNRS Chimie</orgName>
          <orgName type="acronym">INC-CNRS</orgName>
          <date type="start">2009-10-01</date>
          <desc>
            <address>
              <addrLine>CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE3 rue Michel-Ange75794 PARIS CEDEX 16 - France</addrLine>
              <country key="FR"/>
            </address>
            <ref type="url">http://www.cnrs.fr/inc</ref>
          </desc>
        </org>
        <org type="institution" xml:id="struct-410122" status="OLD">
          <idno type="ISNI">0000000120970141</idno>
          <idno type="ROR">https://ror.org/051escj72</idno>
          <orgName>Université de Montpellier</orgName>
          <orgName type="acronym">UM</orgName>
          <date type="end">2021-12-31</date>
          <desc>
            <address>
              <addrLine>163 rue Auguste Broussonnet - 34090 Montpellier</addrLine>
              <country key="FR"/>
            </address>
            <ref type="url">http://www.umontpellier.fr/</ref>
          </desc>
        </org>
        <org type="regroupinstitution" xml:id="struct-441569" status="VALID">
          <idno type="IdRef">02636817X</idno>
          <idno type="ISNI">0000000122597504</idno>
          <idno type="ROR">https://ror.org/02feahw73</idno>
          <orgName>Centre National de la Recherche Scientifique</orgName>
          <orgName type="acronym">CNRS</orgName>
          <date type="start">1939-10-19</date>
          <desc>
            <address>
              <country key="FR"/>
            </address>
            <ref type="url">https://www.cnrs.fr/</ref>
          </desc>
        </org>
        <org type="laboratory" xml:id="struct-542010" status="VALID">
          <idno type="IdRef">240311051</idno>
          <idno type="ISNI">0000 0004 0369 7931</idno>
          <idno type="RNSR">199712620K</idno>
          <idno type="ROR">https://ror.org/028ta1f94</idno>
          <orgName>Laboratoire de Chimie de la Matière Condensée de Paris</orgName>
          <orgName type="acronym">LCMCP</orgName>
          <date type="start">2014-01-01</date>
          <desc>
            <address>
              <addrLine>Sorbonne Université4 place Jussieu75252 Paris cedex 05</addrLine>
              <country key="FR"/>
            </address>
            <ref type="url">http://www.labos.upmc.fr/lcmcp</ref>
          </desc>
          <listRelation>
            <relation active="#struct-341038" type="direct"/>
            <relation active="#struct-413221" type="direct"/>
            <relation name="UMR7574" active="#struct-441569" type="direct"/>
          </listRelation>
        </org>
        <org type="regroupinstitution" xml:id="struct-413221" status="VALID">
          <idno type="IdRef">221333754</idno>
          <idno type="ROR">https://ror.org/02en5vm52</idno>
          <orgName>Sorbonne Université</orgName>
          <orgName type="acronym">SU</orgName>
          <date type="start">2018-01-01</date>
          <desc>
            <address>
              <addrLine>21 rue de l’École de médecine - 75006 Paris</addrLine>
              <country key="FR"/>
            </address>
            <ref type="url">http://www.sorbonne-universite.fr/</ref>
          </desc>
        </org>
      </listOrg>
    </back>
  </text>
</TEI>