Étude fonctionnelle et intérêt thérapeutique des MmpL chez Mycobacterium abscessus - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2016

Functional studies and therapeutic significance of MmpL proteins in Mycobacterium abscessus

Étude fonctionnelle et intérêt thérapeutique des MmpL chez Mycobacterium abscessus

Christian Dupont
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 780460
  • IdRef : 200068695

Résumé

Mycobacterium abscessus is a rapid- growing mycobacterial species and an emerging pathogen,responsible for severe lung infections, particularly in cystic fibrosis patients. Naturally resistant to mostcurrently available antibiotics, its presence can represent a contraindication to subsequent lungtransplantation in these patients. That the currently recommended treatments present fluctuating resultsamong patients and are often associated with important side effects, imposes to develop innovativetherapeutic strategies and/or to identify new pharmacologically relevant targets in the fight against thispathogen. This project, focusing on M. abscessus, is intended to explore mechanistic and functionalaspects of members of the MmpL (Mycobacterial Membrane Protein Large) family of membrane proteinswith respect to i) their role in elaboration of the mycobacterial envelope, ii) their involvement in thephysiopathology of the infection and iii) their validation as potentially attractive therapeutic drug targets.In this context, my studies unraveled the key role of MmpL4a in the transport of glycopeptidolipids (GPL)in Mycobacterium bolletii, a sub-species of the M. abscessus complex and demonstrated its implication inthe formation of biofilms, cording and virulence of M. bolletii in infected zebrafish. Moreover, theseresults put forward the importance of critical residues, conserved in all MmpL members, involved in theestablishment of the proton-motive force required for the activity of these transporters. Finally, thesestudies succeeded in the identification of a new chemical entity exhibiting a potent activity against M.abscessus both in vitro and in vivo. This hit compounds targets MmpL3, leading to the inhibition of thetransport of mycolic acids, known to represent essential components of the mycobacterial cell wall. Theseresults emphasize the mode of action of the first specific inhibitor of mycolic acid transport in M.abscessus, paving the way to promising therapeutic applications.
Mycobacterium abscessus est une mycobactérie pathogène émergente à croissance rapidecapable d’induire des infections pulmonaires sévères, notamment chez les patients atteints demucoviscidose. Naturellement résistant à la plupart des antibiotiques disponibles, sa présence peut êtreune contre-indication à la greffe pulmonaire chez ces patients. De plus, l’efficacité des traitementsactuellement préconisés est très fluctuante d’un individu à l’autre et s’accompagne souvent d’effetssecondaires indésirables. Il apparaît donc urgent de développer des stratégies thérapeutiques innovanteset/ou d’identifier de nouvelles cibles pharmacologiques dans la lutte contre ce pathogène. Ce projet dethèse, focalisé sur M. abscessus, est centré sur l’étude mécanistique et fonctionnelle des transporteursmembranaires de la famille des MmpL (Mycobacterial Membrane Protein Large) en rapport avec leur rôledans i) l’élaboration de l’enveloppe mycobactérienne, ii) la physiopathologie infectieuse et iii) leurvalidation en tant que cible d’intérêt thérapeutique.Ainsi, mes travaux ont permis de mettre à jour le rôle clé de MmpL4a dans le transport desglycopeptidolipides (GPL) chez Mycobacterium bolletii, une sous-espèce du complexe M. abscessus et dedémontrer sa participation dans la formation de biofilms, des cordes mycobactériennes et dans la virulencede M. bolletii chez l’embryon de zebrafish. De plus, ces résultats mettent en exergue l’importance derésidus critiques impliqués dans l’établissement de la force proto-motrice, conservés chez toutes les MmpL,et nécessaires à l’activité de ces transporteurs. Enfin, ces études ont abouti à l’identification d’une nouvelleentité chimique très active contre M. abscessus à la fois in vitro et in vivo. Ce composé phare est capable decibler le MmpL3, conduisant à une inhibition du transport des acides mycoliques, connus comme étant descomposants essentiels chez les mycobactéries. Ces travaux représentent le premier exemple d’un inhibiteurciblant spécifiquement le transport d’acides mycoliques chez M. abscessus, ouvrant la voie vers desapplications thérapeutiques prometteuses.
Fichier principal
Vignette du fichier
70279_DUPONT_2016_diffusion.pdf (18.31 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-01505220 , version 1 (11-04-2017)
tel-01505220 , version 2 (13-04-2017)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01505220 , version 2

Citer

Christian Dupont. Étude fonctionnelle et intérêt thérapeutique des MmpL chez Mycobacterium abscessus. Biologie cellulaire. Université Paris Saclay (COmUE), 2016. Français. ⟨NNT : 2016SACLV107⟩. ⟨tel-01505220v2⟩
550 Consultations
142 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More