Oxydation hépatique des dérivés du thiophene : enzymes impliquées et réactions biomimétiques - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 1989

Hepatic oxidation of thiophene derivatives : implicated enzymes and biomimetic reactions.

Oxydation hépatique des dérivés du thiophene : enzymes impliquées et réactions biomimétiques

Résumé

A simple detection method in UV allow to follox kineticly the 5- hydroxylation of 2- aroyl-thiophenes catalyzed by rat or human liver microsomes. This method allowed to demontrate that this 5-hydroxylation pathway is general for 2-aroyl-thiophenes. Hydroxylation of 4 such compounds among them 2 drugs, Tienilic acid (AT) and Suprofen (SU) by diverse pretreatd rat microsomes was studied. I was found that the 5- hydroxylation of AT is mostly catalyzed by Cytochrome P-450 dependent monooxygenases. Then the nature of the P-450 involved was studied using diverse inductions in rats, inhibition by specific anti P-450 antibodies, and using an enzymatic reconstituted system with purified P-450. This activity depends mostly of cutochrome P-450 Pb 2a in control rat microsomes. In Phenobarbital treatde rat liver microsomes it depends at least from 2 P-450.This hydroxylation activity is greatly increased in rat petreated by clofibrate, however this P-450 was not caracterized. Use of a P-450 biomimetic system usin an Mn metalloporphyrins (Mn(TDCPP)Cl) in presence of pentafluoroiodosylbenzene (C6F5IO) could hydroxylate Tienilic acid and Suprofen mostly in 5 position.
Une technique simple de detection et de suivi cinétique de l’hydroxylation en position5 des Aroyl-2 thiophenes apr les microsomes hépaiques de rats et d’homes a éta mis au point. Elle a permis de montrer la généralité de cette voie d’oxydation métabolique des dérivés du thiophène comportant un substituant CO-Ar en position2. L’oxydation de 4 composés de ce type dont 2 médicament, l’acide Tiénilique (AT) et le Suprofen (SU)par des microsomes hépatiques de rats différement traités a été étudiee. Plus particulièrement dans le cas de l’hydroxylation en 5 de l’AT, la participation majoritaire des monooxygénases à cytochrome P-450 a été démontrée. Puis la nature des cytochromes P-450 impliqués a été étudiée : en comparant diverses inductions, en utilisant des anticorps spécifiques et en reconstituant l’activité à partir de cytochromes P-450 purifiés. Cette activité est majoritairement dépendante du P-450 PB 2a (P-450 UTA) dans les microsomes de foie de rats témoins, d’au moins 2 cytochrome P-450 dans les microsomes de foie induits par le phénobarbital. Cette activité est très fortement augmentée dans les microsoems de rat induits par le clofibrate et dépend d’une forme qui n’a pu être caractérisée. L’utilisation de systèmes modèles des P-450 utilisant des métalloporhyrines de Mn (Mn(TDCPP)Cl) en présence de pentafluoro-iodosylbenzene (C6F5IO) a permis de reproduire les hydroxylation de l’Acide Tienilique et du Suprofen en position 5.
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Dates et versions

tel-01529447 , version 1 (30-05-2017)
tel-01529447 , version 2 (18-07-2017)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01529447 , version 2

Citer

Elisabeth Neau. Oxydation hépatique des dérivés du thiophene : enzymes impliquées et réactions biomimétiques. Chimie. Université René Descartes - Paris V, 1989. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01529447v2⟩

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