Activation métabolique des dérivés thiophèniques : Mise en évidence d'une nouvelle classe de métabolites réactifs, les sulfoxydes de thiophène. - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 1994

Metabolic activation of thiophenic derivatives : Demonstration of a new clas of reactive metabolites, thiophene sulfoxides.

Activation métabolique des dérivés thiophèniques : Mise en évidence d'une nouvelle classe de métabolites réactifs, les sulfoxydes de thiophène.

Hamid El Amri
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1009985

Résumé

The metabolic activation of benzothiophene, 2—(4-chlorobenzoyl) benzo(b)thiophene and thiophene itself, in vivo in rat and in vitro with rat liver microsomes, leads to the discovery of a new class of reactive metabolites, Thiophene sulfoxides. The in vivo metabolism of benzothiophene affords two major couples of metabolites in rat urine : A, A' and B, B', and three minor products D, D' and E. The spectra analysis (UV, NMR 1H, NMR 13C, MS, IR) reveals that A, A' and B, B' are mercapturic acid derived from benzothiophene sulfoxide or benzothiophene sulfone. These metabolites are formed by conjugation with glutathione and further processing to 3-S-(N-acetylcysteinyl)-2,3-dihydrobenzothiophene sulfoxides or sulfones. The other metabolites D and D' are derived from A and A‘ by non-enzymatic reduction. The last product E was found in old urine and resulted from D and D' by rearomatisation. The in vivo and the in vitro metabolism of 2-(4-chlorobenzoyl)-benzo(b)thiophene undergoes two major pathways : the S-oxidation of the thiophene ring and the reduction of the carbonyl group into an alcohol. The others metabolites are derived from a combination of these two pathways. The in vivo metabolism of thiophene itself leads to two metabolites : the major metabolite 28 as represents about 80% of the total radioactivity and 30% of the administred dose. The minor metabolite 31 represents 2% of the administred dose. A detailed analysis of its UV, NMR 1H, NMR 13C, mass and infra—red spectra shows that as is a 2-S-(N-acetylcysteinyl)—2,5-dihydrothiophene sulfoxide. In vitro the metabolism of thiophene leads to 31 as the major metabolite, and its isomer 32 (minor metabolite). 31 and 32 are dimers of thiophene resulting from a Diels Alder condensation. The formation in vivo of A, A' B, B' and E and 28, and in vitro of 31 and 32 provides evidence for the intermediate formation of benzothiophene S-oxides and thiophene S-oxides as reactive metabolites. This new class of reactive metabolites contradicts the earlier studies of Bray and al (1971) which suggests that thiophene derivatives are metabolized via an epoxide route. The possible reaction of thiophene sulfoxides with cellular nucleophiles should be of great consequences in toxicology.
L'activation métabolique du benzothiophene, de benzothiophenes substitués et du thiophène lui-même, in vivo chez le rat et in vitro en présence de microsomes hépatiques de rat, nous a conduit à la découverte d'une nouvelle classe de métabolites réactifs, les sulfoxydes de thiophène. Le métabolisme in vivo du benzothiophene conduit à la formation de deux couples de métabolites majoritaires retrouvés dans les urines : A et A' et B et 3' (probablement deux couples de diastéréoisomeres) et trois produits minoritaires, D, D' et E. Une analyse spectrale détaillée (UV- visible, RMN 1H, RMN 13C, SM, IR) montre que A et A' at B et B' sont des acides mercapturiques correspondant respectivement à un sulfoxyde et une sulfone de dihydro 2,3-benzothiophène, substitués en position 3 par le soufre de la N-acétylcystéine (via la conjugaison avec le GSH). Les métabolites D et D' sont des produits de reéduction de A et A' en sulfure. Le métabolite E, retrouvé dans l'urine conservée durant quelques jours à quelques semaines, est un produit de transformation de D et D', par réaromatisation ou par oxydation à l'air. Le métabolisme in vivo et in vitro du benzothiophène substitué en 2 par un groupe p-chlorobenzoyl, subit deux réactions de métabolisme primaire : une S-oxydation du noyau thiophène et une réduction de la fonction carbonyle en alcool. Les autres métabolites dérivent de ces deux voies. Le métabolisme in vivo du thiophène lui même conduit à deux métabolites principaux. Le composé majoritaire 28 représente 30% de la dose administrée. Le métabolite minoritaire 31 représente 2% de cette dose. Toutes les études spectroscopiques (UV-visible, RMN 1H RMN 13C, SM, IR) réalisées sur 28 sont en accord avec une structure de type sulfoxyde de 2,5-dihydrothiophène substitué en 2 par le soufre de la N-acétylcystéine. In vitro, le métabolisme oxydatif du thiophène conduit 21 la formation de 31 et son isomere 32, des dimères du sulfoxyde de thiophène (via une réaction de Diels Alder). La formation in vivo de 28 ainsi que celle des dimères 31 et 32 sont deux preuves supplémentaires de la formation des sulfoxydes de thiophène comme métabolites réactifs des dérivés thiophèniques. La découverte de cette nouvelle classe de métabolites réactifs, permet de remettre en cause les résultats de la littérature sur le métabolisme des dérivés thiopheniques (passage par un époxyde, Bray et coll, 1971) et de montrer que la réaction possible de ces sulfoxydes avec les nucléophiles cellulaires devrait avoir des conséquences importantes en toxicologie.
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Identifiants

  • HAL Id : tel-01534569 , version 2

Citer

Hamid El Amri. Activation métabolique des dérivés thiophèniques : Mise en évidence d'une nouvelle classe de métabolites réactifs, les sulfoxydes de thiophène. . Chimie thérapeutique. Université René Descartes, 1994. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01534569v2⟩

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