Vers la synthèse totale de la (-)-salinosporamide A et de la (+)-lactacystine par cycloaddition [2+2] asymétrique - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2014

Towards the total synthesis of (-)-salinosporamide A and (+)-lactacystin based on asymmetric [2+2] cycloaddition

Vers la synthèse totale de la (-)-salinosporamide A et de la (+)-lactacystine par cycloaddition [2+2] asymétrique

Pauline Rullière

Résumé

This thesis work focuses on the [2+2] asymmetric cycloaddition of ketenes and its application in total synthesis. The best reactivity of Z olefins compared to E olefins, one of the features of the [2+2] cycloaddition, is studied both from a synthetic and theoretically point of view, via DFT calculations. A methodology of [2+2] asymmetric cycloaddition between chiral enol ethers and various in situ generated ketenes was then developed. Cycloadditions limited to the use of dichloroketene hitherto was extended to a wide range of ketenes, leading to various highly functionalized cyclobutanones. Those chiral cyclobutanones were engaged in the total synthesis of natural products: lactacystin and salinosporamide A, proteasome inhibitors and potent anticancer agent. These syntheses have three common key steps : a [2+2] asymmetric cycloaddition, a Beckmann type ring expansion and a side chains functionalization. The formal synthesis of lactacystin is presented in this manuscript, as well as the work in progress towards the synthesis of salinosporamide A.
Ce travail de thèse s'intéresse à la cycloaddition [2+2] asymétrique de cétènes et à son application en synthèse totale. La meilleure réactivité des oléfines Z comparées aux oléfines E, une des caractéristiques de la cycloaddition [2+2], est étudiée à la fois d'un point vue synthétique et théorique via des calculs DFT. Une méthodologie de cycloaddition [2+2] asymétrique entre des éthers d'énol chiraux et divers cétènes générés in situ a ensuite été développée. Cette cycloaddition limitée jusqu'ici à l'utilisation du dichlorocétène a été étendue à une grande variété de cétènes, permettant l'obtention de cyclobutanones variées hautement fonctionnalisées. Les cyclobutanones chirales obtenues ont été engagées dans la synthèse totale de produits naturels : la lactacystine et la salinosporamide A, inhibiteurs du protéasome et potentiels anticancéreux. Ces synthèses présentent trois étapes clés communes : une cycloaddition [2+2] asymétrique, une expansion de cycle de type Beckmann et la fonctionnalisation des chaînes latérales. La synthèse formelle de la lactacystine est présentée dans ce manuscrit, ainsi que les travaux en cours vers la synthèse de la salinosporamide A.
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Dates et versions

tel-01553075 , version 1 (03-07-2017)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01553075 , version 1

Citer

Pauline Rullière. Vers la synthèse totale de la (-)-salinosporamide A et de la (+)-lactacystine par cycloaddition [2+2] asymétrique. Chimie organique. Université de Grenoble, 2014. Français. ⟨NNT : 2014GRENV023⟩. ⟨tel-01553075⟩
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