Modélisation de molécules organiques hétérocycliques biologiquement actives par des méthodes QSAR/QSPR. Recherche de nouveaux médicaments - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2017

Modeling of biologically active heterocyclic organic molecules by QSAR / QSPR methods. Research for new drugs

Modélisation de molécules organiques hétérocycliques biologiquement actives par des méthodes QSAR/QSPR. Recherche de nouveaux médicaments

Résumé

The experiment is a straight way to obtain the activity/propriety data of organic compounds. Such experiment may be deficient in terms of requiring various sample organs, costing much money, taking much time as well different measured values used by different researchers. Consequently, it would be almost impossible for these experiments to provide the activity values of all organic compounds. Hence, it is crucial to use theoretical methods to make up for the disadvantages of the experiment and to predict the exact data of compounds. The significant development of computer science as well as the theoretical quantum of chemical studies enables researchers to get more precise physicochemical and quantum parameters of compounds in a shorter time. The structural parameters along with the introduction of the quantitative structure activity/propriety relationship QSAR/QSPR methods can increase the interpretability and predict the activity/propriety of new organic compounds. This is used to examine the relationship between molecular descriptors of a set of compounds and their biological activity or physicochemical propriety. Therefore, the author will elaborate, in this dissertation, on the antileishmanial activity, DNA drug binding proprieties, anticancer activity and antagonistic activity against the NMDA receptor of some organic heterocyclic, such as Acridine, Isatin, and Dizocilpine (MK801) derivatives. Quantum chemical calculation use density functional theory, DFT, with Becke’s three-parameters hybrid function, B3, and Lee-Young-Parr, LYP, exchange correlation functional methods. These methods are performed on the studied compounds and are used to calculate the electronic and quantum chemical parameters. A variety of molecular descriptors are computed with Gaussian, ACD/ChemSketch, Marvin Sketch, and ChemOffice programs. The datasets are subject to multivariate statistical analyses, i.e. principal components analysis PCA, multiple linear regression MLR, multiple nonlinear regression MNLR, partial least squares PLS, and artificial neural network ANN. Both obtained linear and nonlinear models are proposed and validated according to the principles that are set up by the Organization for Economic Co-operation and Development (OECD). The applicability domain of models is investigated using William’s plot to detect outlier and outside compounds. To successfully apply the developed models in order to predict new compounds, rigorous validations have been used in this direction. The effects of different descriptors in the activities/proprieties are described and used to examine and form new compounds with larger effect values (activity or propriety).
L'expérience est un moyen direct pour obtenir des données de l’activité/propriété des composés organiques. Une telle expérience peut être déficiente en termes d'exigence de grands organismes expérimentaux, coûte beaucoup d'argent et prenant beaucoup de temps, en plus de la différence entre les valeurs mesurées par différents chercheurs selon les conditions expérimentales. Par conséquent, il serait impossible que l’expérience fournisse les valeurs des activités de tous les composés organiques. Il est donc crucial d'utiliser des méthodes théoriques pour compenser les inconvénients de l'expérience et pour prédire les données (activités ou propriétés) exactes des composés. Le développement significatif de l'informatique ainsi que des études théoriques de la chimie quantique permettent aux chercheurs d'obtenir des paramètres physicochimiques et quantiques plus précis des composés en un temps plus court. Les paramètres structuraux ainsi que l'introduction de la relation quantitative structure-activité (ou propriété) RQSA/RQSP peuvent augmenter l'interprétation et prédire l'activité/propriété pour de nouveaux composés organiques. Ceci est utilisé pour examiner la relation entre des descripteurs moléculaires d'un ensemble de composés et leurs activités biologiques ou propriété physicochimique. Dans ce travail, l'auteur se concentrera sur l’étude de « l'activité antileishmanienne », « la propriété d’association des médicaments avec l’ADN », « l'activité anticancéreuse », et « l'activité antagoniste vis-à-vis du récepteur NMDA » pour certains dérivés organiques hétérocycliques, tels que l'acridine, l'isatine et la dizocilpine (MK801). Les calculs de la chimique quantique en utilisant la théorie de la fonctionnelle de la densité DFT avec la fonctionnelle hybride de Becke à trois paramètres en combinaison avec l’énergie d’échange de Becke B3 et de l’énergie de corrélation de Lee-Young-Parr LYP ont été effectués pour calculer les paramètres électroniques et quantiques des composés étudiés. Divers descripteurs moléculaires sont calculés avec les logiciels Gaussian, ChemSketch, Marvin Sketch et ChemOffice. L’ensemble de données sont soumis à des études statistiques : l'analyse en composantes principales ACP, la régression linéaire multiple RLM, la régression non linéaire multiple RNLM, la régression par les moindres carrés partiels PLS et les réseaux de neurones artificiels RNA. Les modèles obtenus, linéaires et non linéaires, ont été validés selon les cinq principes établis par l'organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Le domaine d'applicabilité des modèles est étudié à l'aide du diagramme de William pour détecter les composés extrêmes. Pour appliquer les modèles développés avec succès en vue de prédire des acticités/propriétés de nouveaux composés, des validations rigoureuses ont été utilisées. Les effets des différents descripteurs sur les activités/propriétés sont décrits et utilisés pour examiner et proposer de nouveaux composés avec des valeurs d’effet (activité ou propriété) plus importantes.
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  • HAL Id : tel-01568788 , version 1

Citer

Samir Chtita. Modélisation de molécules organiques hétérocycliques biologiquement actives par des méthodes QSAR/QSPR. Recherche de nouveaux médicaments. Chimie théorique et/ou physique. Université Moulay Ismaïl, Meknès, 2017. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01568788⟩
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