Influence des micropolluants en mélange sur la croissance de tumeurs testiculaires d'origine germinale - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2014

Alkylphenol exposure stimulates testicular cancer cell growth through non genomic mechanisms

Influence des micropolluants en mélange sur la croissance de tumeurs testiculaires d'origine germinale

Hussein Ajj
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 767154
  • IdRef : 183537947

Résumé

In vitro and in vivo epidemiological studies have shown that the exposure of men to endocrine disruptors triggers the initiation and the progression of testis cancer. The fetal exposure to these products is able to alter the differentiation of germ cells during their development. The aim of our study was to determine the role of an endocrine disruptor mix on the proliferation of seminoma cells TCam-2. We also identified the pathways involved. In this study, we focused on the estrogen-like effects of an alkylphenol mixture called M4 (4-tertoctylphenol and 4-nonylphenol): in vitro we measured the proliferation of TCam-2 seminoma cells after M4 exposure and in vivo, we measured the tumor growth of NT2/D1 cells xenografted into Nude mice. The results highlighted the implication of ERα36, a truncated isoform of the estrogen receptor ERα, in the response to the alkylphenol mixture M4. This mixture stimulates the proliferation of testicular cancer cells and the expression of the ERα36 receptor. These effects are mediated by CREB phosphorylation via the PI3K-ERα36-dependant pathway, and end by down-regulation of Dnmt3 genes, encoding DNA methyl transferases, thus limiting the level of DNA methylation. Therefore ERα36 appears to be a promising therapeutic target for testis cancer treatment.
L’incidence des cancers testiculaires a fortement augmenté au cours des 50 dernières années. Des études épidémiologiques in vitro et in vivo, ont montré que l’exposition aux perturbateurs endocriniens est impliquée dans l’initiation et la progression du cancer du testicule. L’exposition foetale à ces produits pourrait provoquer des altérations de la différenciation des cellules germinales (CGs) au cours leur développement. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à déterminer le rôle de perturbateurs endocriniens oestrogéno-mimétiques en mélange sur la prolifération des cellules séminomateuses TCam-2. Nous avons identifié les voies de signalisation impliquées dans la réponse à ces produits. Nous nous sommes focalisés sur les effets d’un mélange d’alkylphénols appelé M4 (4-tert-octylphénol et le 4-nonylphénol), in vitro sur la prolifération des cellules séminomateuses TCam-2, et in vivo sur la croissance de tumeurs obtenues à partir des cellules de carcinome embryonnaire NT2/D1 xénogreffées chez la souris Nude. Nous avons mis en évidence l’implication d’ERα36, une isoforme tronquée du récepteur des oestrogènes ERα, dans la réponse au mélange d’alkylphénols M4. Ce mélange stimule la prolifération des cellules de cancer testiculaire et l’expression du récepteur ERα36. Ces effets sont médiés par la phosphorylation de CREB via la voie PI3K-ERα36-dépendante, et aboutissent à la diminution de l’expression des gènes de la famille Dnmt3 qui codent des ADN méthyl transférases, limitant le niveau de méthylation de l’ADN. ERα36 pourrait donc constituer une cible thérapeutique dans le traitement des cancers testiculaires.
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Dates et versions

tel-01751194 , version 1 (06-01-2015)
tel-01751194 , version 2 (29-03-2018)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01751194 , version 1

Citer

Hussein Ajj. Influence des micropolluants en mélange sur la croissance de tumeurs testiculaires d'origine germinale. Cancer. Université de Lorraine, 2014. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01751194v1⟩
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