Alkylphenol exposure stimulates testicular cancer cell growth through non genomic mechanisms
Influence des micropolluants en mélange sur la croissance de tumeurs testiculaires d'origine germinale
Résumé
In vitro and in vivo epidemiological studies have shown that the exposure of men to endocrine
disruptors triggers the initiation and the progression of testis cancer. The fetal exposure to these
products is able to alter the differentiation of germ cells during their development.
The aim of our study was to determine the role of an endocrine disruptor mix on the proliferation of
seminoma cells TCam-2. We also identified the pathways involved.
In this study, we focused on the estrogen-like effects of an alkylphenol mixture called M4 (4-tertoctylphenol
and 4-nonylphenol): in vitro we measured the proliferation of TCam-2 seminoma cells
after M4 exposure and in vivo, we measured the tumor growth of NT2/D1 cells xenografted into Nude
mice.
The results highlighted the implication of ERα36, a truncated isoform of the estrogen receptor ERα, in
the response to the alkylphenol mixture M4. This mixture stimulates the proliferation of testicular
cancer cells and the expression of the ERα36 receptor. These effects are mediated by CREB
phosphorylation via the PI3K-ERα36-dependant pathway, and end by down-regulation of Dnmt3
genes, encoding DNA methyl transferases, thus limiting the level of DNA methylation. Therefore
ERα36 appears to be a promising therapeutic target for testis cancer treatment.
L’incidence des cancers testiculaires a fortement augmenté au cours des 50 dernières années. Des
études épidémiologiques in vitro et in vivo, ont montré que l’exposition aux perturbateurs endocriniens
est impliquée dans l’initiation et la progression du cancer du testicule. L’exposition foetale à ces
produits pourrait provoquer des altérations de la différenciation des cellules germinales (CGs) au cours
leur développement.
Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à déterminer le rôle de perturbateurs
endocriniens oestrogéno-mimétiques en mélange sur la prolifération des cellules séminomateuses
TCam-2. Nous avons identifié les voies de signalisation impliquées dans la réponse à ces produits.
Nous nous sommes focalisés sur les effets d’un mélange d’alkylphénols appelé M4 (4-tert-octylphénol
et le 4-nonylphénol), in vitro sur la prolifération des cellules séminomateuses TCam-2, et in vivo sur la
croissance de tumeurs obtenues à partir des cellules de carcinome embryonnaire NT2/D1 xénogreffées
chez la souris Nude.
Nous avons mis en évidence l’implication d’ERα36, une isoforme tronquée du récepteur des
oestrogènes ERα, dans la réponse au mélange d’alkylphénols M4. Ce mélange stimule la prolifération
des cellules de cancer testiculaire et l’expression du récepteur ERα36. Ces effets sont médiés par la
phosphorylation de CREB via la voie PI3K-ERα36-dépendante, et aboutissent à la diminution de
l’expression des gènes de la famille Dnmt3 qui codent des ADN méthyl transférases, limitant le niveau
de méthylation de l’ADN. ERα36 pourrait donc constituer une cible thérapeutique dans le traitement
des cancers testiculaires.
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