Crosstalk between IGF-1 and estrogen receptor non-genomic signaling pathway in breast cancer - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2018

Crosstalk between IGF-1 and estrogen receptor non-genomic signaling pathway in breast cancer

Crosstalk entre la signalisation de l'IGF-1 et du récepteur des oestrogènes dans le cancer du sein

Résumé

Breast cancer is a major health problem currently affecting 1 out of 5 women. Seventy percent of breast cancers are hormone-dependent, and are treated by hormonal therapies targeting estrogen receptor and consequently the inhibition of its pro-tumorigenic effects. In parallel to the genomic estrogen signaling, non-genomic signaling has been described, where ERa recruits Src kinase and PI3K at the plasma membrane and thus activates downstream phosphorylation cascades like AKT, which in turn leads to survival and proliferation of cancer cells. Our team has found that estrogen-induced methylation of arginine 260 of ERa is a prerequisite for the formation of this non-genomic complex, regulating cell proliferation. In 2012, we have shown that this pathway is activated in aggressive breast tumors representing a new potential target for breast cancer therapy. Crosstalk between estrogen and growth factors signaling involving phosphorylation has been largely described. For this reason, we investigated if ERa R260 methylation could be involved in this crosstalk. Among several growth factors, we found that IGF-1 was the only one able to induce methylation of ERa in an estrogen-independent manner. Similarly to estrogen, IGF-1 induces a rapid and transient methylation of ERa by the Protein Arginine Methyltransferase (PRMT1) concomitant with the formation of ERa/Src/PI3K complex. Using several approaches, we found significant results showing that PRMT1 probably via ERa methylation plays a crucial role in IGF-1 signaling. Interestingly, we have recently found also that receptor tyrosine kinase IGF-1R phosphorylates the DNA binding domain (DBD) of ERa that could modulate the latter downstream signaling. In line with these results, we found on TMAs of a cohort of 440 breast tumors that IGF-1 expression is correlated with ERa non-genomic signaling. These results report new insight into estrogen and IGF-1 interference, which open new perspectives of combining therapies targeting the two pathways
Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique qui touche 1 femme sur 5. Quatre-vingt percent des cancers sont hormono-dépendants et son traités par hormonothérapies qui cible les oestrogènes ou le récepteur des oestrogènes (ERa) et inhibent leurs effets tumorigènes. En parallèle de la voie génomique des oestrogènes, il existe une voie non génomique dans laquelle ERa recrute Src et PI3K à la membrane, et active des cacades de phosphorylation comme Akt, qui aboutit à la survie et la prolifération des cellules cancéreuses. Notre équipe a montré que la méthylation de l’arginine 260 par les oestrogènes, est un prérequis à la formation du complexe non génomique régulant la prolifération cellulaire. En 2012, l’équipe a montré que la signalisation non génomique des oestrogènes est activée dans les tumeurs mammaires agressives, représentant de nouvelles cibles thérapeutiques. Le crosstalk entre les oestrogènes et les facteurs de croissance impliquant des phosphorylations a été largement décrit. C’est pourquoi nous avons cherché si la méthylation d’ERa sur l’arginine 260 pouvait être impliquée dans ce crosstalk. Parmi plusieurs facteurs de croissance, nous avons mis en évidence que IGF-1 était le seul facteur capable d’induire la méthylation d’ERa de façon oestrogéno-indépendante. En effet, comme pour les oestrogènes, IGF-1 induit une méthylation rapide et transitoire par l’arginine méthyltransférase 1 (PRMT1), et la formation du complexe ERa/Src/PI3K. En utilisant plusieurs approches, nous avons obtenu des résultats intéressants, montrant que PRMT1 probablement via la méthylation d’ERa, joue un rôle crucial dans la signalisation d’IGF-1. D’autre part, nous avons montré qu’IGF1 phosphoryle ERa au niveau de son domaine de liaison à l’ADN, modulant l’interaction son interaction avec IGF-1R. De plus, l’analyse d’une cohorte de 440 tumeurs mammaires a mis en évidence que l’expression d’IGF-1 est corrélée à l’activation de la voie non-génomique des oestrogènes, renforçant les résultats obtenus in vitro et ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques qui cibleraient les 2 voies de signalisation
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Dates et versions

tel-01896107 , version 1 (15-10-2018)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01896107 , version 1

Citer

Ali Choucair. Crosstalk between IGF-1 and estrogen receptor non-genomic signaling pathway in breast cancer. Cancer. Université de Lyon, 2018. English. ⟨NNT : 2018LYSE1074⟩. ⟨tel-01896107⟩
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