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Unravelling the identity and fate of Notch1-expressing cells within intestinal tumours

Abstract : Les cellules souches et le cancer sont inextricablement liés et de nombreuses tumeurs, y compris les cancers colorectaux, contiennent une petite population de cellules auto-renouvelables, appelées cellules souches cancéreuses (CSCs), capables de donner naissance à des cellules proliférantes mais progressivement différenciatrices qui contribuent à l'hétérogénéité cellulaire typique des tumeurs solides. Ainsi, l'identification des CSC et des facteurs qui régissent leur comportement devrait avoir un impact profond sur le traitement du cancer. Notch signale le contrôle le maintien et la différenciation des cellules souches dans plusieurs tissus, y compris l'intestin, où elles sont essentielles au maintien des cellules souches. Sur la base de ces prémisses, mes travaux visaient à identifier et caractériser les cellules qui expriment le récepteur Notch1 dans les tumeurs intestinales in vivo, dans le but de mieux comprendre la hiérarchie cellulaire des cellules cancéreuses du colon. Nous avons constaté que le récepteur Notch1 s'exprime dans de rares cellules tumorales indifférenciées qui se renouvellent et se multiplient in vivo, car elles donnent lieu indéfiniment à une différenciation marquée des cellules tumorales et à une croissance tumorale. Notre analyse du profil transcriptomique de ces cellules a confirmé nos observations in vivo selon lesquelles les cellules tumorales Notch1+ représentent une population spécifique de cellules tumorales hautement prolifératives, exprimant plusieurs marqueurs connus, mais pas tous, des cellules souches intestinales normales (CSI). En effet, leur signature transcriptionnelle est fortement corrélée avec les CSI normaux. Étant donné que les cellules tumorales que nous avons caractérisées ne semblent pas être porteuses de mutations Apc, nous supposons que durant les premières étapes de la tumorigénèse, les CSI normales Notch1+ sont englouties dans la tumeur naissante (dans des cryptes hyperprolifératives aberrantes) et sont capables de croître et de s'étendre dans ce nouvel écosystème, car elles sont soutenues par les facteurs de croissance extrinsèques des cellules mutantes voisines. Le concept selon lequel les CSI normaux pourraient contribuer à l'expansion tumorale met en évidence les complications que les patients peuvent rencontrer pendant le traitement, puisque ces cellules partagent de nombreuses caractéristiques avec leurs homologues de type sauvage, ce qui rend le traitement délétère pour les CSI normaux.
Document type :
Theses
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https://theses.hal.science/tel-01919777
Contributor : ABES STAR :  Contact
Submitted on : Monday, November 12, 2018 - 4:48:06 PM
Last modification on : Tuesday, July 19, 2022 - 3:03:03 AM
Long-term archiving on: : Wednesday, February 13, 2019 - 5:03:01 PM

File

2017PA066586.pdf
Version validated by the jury (STAR)

Identifiers

  • HAL Id : tel-01919777, version 1

Citation

Larissa Mourão. Unravelling the identity and fate of Notch1-expressing cells within intestinal tumours. Cancer. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2017. English. ⟨NNT : 2017PA066586⟩. ⟨tel-01919777⟩

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