Usages de la colistine en médecine humaine et vétérinaire : exploration pharmacocinétique et problématique d'antibiorésistance - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2017

Use of colistin in human and veterinary medicine: pharmacokinetic exploration and the problem of antibiotic resistance

Usages de la colistine en médecine humaine et vétérinaire : exploration pharmacocinétique et problématique d'antibiorésistance

Résumé

Colistin is an old antibiotic, used in both human and veterinary medicine. However, the antibiotic arsenal being more and more limited, colistin appears as one of the last ramparts in the fight against multidrug-resistant bacteria in humans. In order to preserve the efficacy of colistin, two issues were addressed in this thesis: (i) the risks of selecting colistin resistance related to the discovery in 2015 of a gene carried by a plasmid (mcr-1). Thus, the impact of the use of colistin by the oral route in pig production was evaluated in vivo and an absence of selection was observed in our experimental conditions. Similarly, the (minority) use of colistin in human medicine as a prophylaxis for selective digestive decontamination (SDD) was studied in rats harboring a human intestinal microbiota. Preliminary results also show no selection effect. (ii) the development of a physiology-based pharmacokinetic model (PBPK) in pigs for the systemic use of colistin and its prodrug, colistin methanesulfonate (CMS). This model allowed to explore the tissue distribution of CMS and colistin, especially in the kidneys where toxicity is most frequent. As an application of this model, the estimation of waiting times before slaughter when using CMS in pigs was carried out. Finally, the ability of PBPK models to perform intra and interspecies extrapolations was used to adapt this model in adults and children, in order to be able to predict plasma concentrations of colistin during treatment.
La colistine est un vieil antibiotique, utilisé à la fois en médecine humaine et vétérinaire. Cependant, l’arsenal antibiotique étant de plus en plus limité, la colistine apparait comme un des derniers remparts dans la lutte contre les bactéries multi-résistantes chez l’Homme. Afin de préserver l’efficacité de la colistine, deux problématiques ont été abordées dans cette thèse : (i) les risques de sélection de résistance à la colistine en lien avec la découverte fin 2015 d’un gène porté par un plasmide (mcr-1). Ainsi, l’impact de l’usage de colistine par voie orale en production porcine a été évalué in vivo et une absence de sélection a été observée dans nos conditions expérimentales. De façon similaire, l’usage (minoritaire) de colistine en médecine humaine comme prophylaxie de décontamination digestive sélective (SDD) a été étudié chez des rats hébergeant un microbiote intestinal humain. Les résultats préliminaires ne montrent pas non plus d’effet de sélection. (ii) le développement d’un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (PBPK) chez le porc pour l’usage par voie systémique de la colistine et de sa prodrogue, le colistine méthanesulfonate (CMS). Ce modèle a permis d’explorer la distribution tissulaire du CMS et de la colistine, notamment au niveau rénal où la toxicité est la plus fréquente. Comme application de ce modèle, l’estimation des temps d’attente avant abattage lors d’usage de CMS chez le porc a été effectué. Enfin, la capacité des modèles PBPK à réaliser des extrapolations intra et inter-espèces a été utilisé pour adapter ce modèle chez l’adulte et l’enfant, afin de pouvoir prédire les concentrations plasmatiques de colistine lors d’un traitement.
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Citer

Alexis Viel. Usages de la colistine en médecine humaine et vétérinaire : exploration pharmacocinétique et problématique d'antibiorésistance. Pharmacologie. Université de Poitiers, 2017. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-02534138⟩
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