Caractérisation et prévention des conséquences d’un syndrome métabolique dans la rétine - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2018

Characterization and prevention of metabolic syndrome in the retina

Caractérisation et prévention des conséquences d’un syndrome métabolique dans la rétine

Résumé

Metabolic syndrome (MetS) is characterized by at least three symptoms among the following ones: hypertriglyceridaemia, a low level of HDL cholesterol, hyperglycaemia, an excess of central body fat and hypertension. It results from carbohydrate and lipid disorders that originate from misbalanced energy metabolism. MetS is a risk factor for type 2 diabetes that, in pathophysiological conditions, is characterized by macro and microvascular alterations, particularly in the retina, creating the diabetic retinopathy (DR). Despite it presents a barrier limiting the input of blood factors, the retina is under metabolic variations. Although the consequences of diabetes on the retina are well known leading to DR, the consequences of MetS are less characterized. Accounting the socioeconomic burden associated to retinal diseases, prevention is timely adapted to limit the threatening consequences of retinal aging and pathologies. MetS would be responsible for the inflammation and microvascular alterations in the retina and could participate to the development of age-related macular degeneration (AMD). A diet rich in omega-3 long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) i.e. docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA) and low omega-6 fatty acid, should participate to the prevention of insulin resistance, a feature of MetS. Such diet would be protective against AMD. The leading cause of visual impairment after the age of 55 years in Western populations. Meanwhile, the bioavailability of omega-3 in tissues, including the retina, is an important parameter to consider to fully take advantages of their protective effects. Yet, data on the bioavailability of fatty acids from different origins are sparse and need to be studied. Our first goal was to associate metabolic and retinal disturbances in the context of MetS. For that purpose, we evaluated the impact of a pro diabetic diet on carbohydrate and lipid metabolism in the rat, and further analyzed the function and structure of the retina. Our second objective was to compare the efficacy of phospholipids and triglycerides to improve the incorporation of omega-3 LC-PUFA in the retina and others tissues in the rat. Brown Norway (BN) rats were fed 8 days, 4 weeks or 12 weeks with a 60% fructose and 10% saturated lipid diet (HFHF). The results revealed fasted hyperglycaemia, glucose intolerance and insulin resistance at 8 days and afterwards, while plasma insulin levels, leptin and pro-inflammatory factors were not modified. In addition, liver steatosis was transiently present at 4 weeks of HFHF diet, without dyslipidaemia. Thus, considering the resistance of BN rats to develop dyslipidaemia, we performed a comparative study with BN and W rats by feeding them with HFHF for 8 days and 4 weeks. Our results showed that W rats were more sensitive to lipid deregulations since they developed dyslipidaemia at 8 days and 4 weeks of HFHF diet. However, they did not develop insulin resistance, and developed hyperglycaemia later than BN. Regarding these data, functional analyses of retina by electroretinography was performed in BN. Electroretinograms revealed a loss of cone photoreceptor sensitivity after 4 weeks of HFHF diet without other functional dysfunction. In one independent group of BN rats, choroidal neovascularization was induced by rupture of Bruch’s membrane with impact lasers in eye fundus. Retinal angiography revealed that feeding HFHF diet during 4 weeks favoured neovascular development in the retina, and activated Müller cells. Then, we wanted to compare omega-3 LC-PUFA integration in the retina by feeding Wistar rats with 6 different lipid sources. The strength of this work was to use either phospholipids, triglycerides or a mix of both, that contained either EPA or DHA as the prominent omega-3 fatty acid. Our qualitative data, obtained from a doctoral internship in the Neuroscience center of excellence at New Orleans (USA), in Pr. Bazan’s laboratory, revealed an increase of DHA in the retina, particularly in the photoreceptor layer, around the optic nerve, regardless lipid formula. Our quantitative data revealed a better integration of DHA, particularly DHA-containing phosphatidylcholine, in the retina, when EPA is provided esterified on phospholipids, and DHA is provided on both, phospholipids and triglycerides. All the supplemented diets allowed an increase in very long chain-PUFAs in the retina. To conclude, our work suggested that in a model of MetS induced by feeding with HFHF diet, deregulation of glucose metabolism, but no dyslipidemia, was sufficient to favor the development of vascular changes in the retina. Based on strain differences in the effects of HFHF diet on glucose and lipid metabolism between BN and W rats, our data pointed out the need to fully characterize the model in the objective to define its strengths and weaknesses. Finally, our results allow recommending the supplementation of triglycerides and phospholipids containing EPA and DHA to improve incorporation of omega-3 LC-PUFAs in the retina, one parameter that could be useful for primary prevention of ocular diseases with omega-3 LC-PUFAs.
Le Syndrome métabolique (SMet) se définit par la coexistence d’au moins 3 des symptômes suivants : une hypertriglycéridémie, un faible taux de Cholestérol-HDL sanguin, une hyperglycémie à jeun, une adiposité abdominale élevée et une hypertension. Il traduit le développement de désordres glucidiques et lipidiques résultant d’une balance énergétique positive. Par ses caractéristiques, le SMet est un facteur de risque de développer un diabète de type 2 qui se caractérise dans ses formes pathologiques par des altérations macro et microvasculaires, en particulier au niveau de la rétine, créant ainsi une rétinopathie diabétique (RD). Fortement vascularisée et bien que présentant une barrière hémato-rétinienne qui limite l’entrée de composés sanguins, la rétine subit les variations métaboliques. Alors même que les conséquences du diabète à long terme sur la rétine sont bien connues dans le cas de la RD, les conséquences du SMet sur la rétine sont peu étudiées, alors même qu’une prise en charge précoce pourrait diminuer leur importance. A cet égard, une alimentation à la fois riche en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) de type oméga 3, comme l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA) et pauvre en oméga 6 participerait à la prévention de l’insulinorésistance, une composante du SMet, et serait protectrice vis-à-vis des premiers stades de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et du vieillissement de la rétine. Toutefois, la biodisponibilité des AGPI de type oméga 3 dans les tissus, dont la rétine, est un paramètre important à prendre en compte pour bénéficier de leurs effets protecteurs. Pourtant, ces données de biodisponibilité, selon la source de provenance des acides gras, sont très peu accessibles et méritent d’être étudiées. Ainsi, nos travaux avaient un double objectif. D’abord nous voulions évaluer l’effet d’un régime pro-diabétogène sur le métabolisme glucidique et lipidique chez le rat pour, de manière concomitante, en étudier les conséquences fonctionnelles et structurales sur la rétine. Nous souhaitions ainsi associer les dysfonctions métaboliques aux altérations de la rétine. Notre second objectif était de comparer l’intégration de plusieurs formulations à base de phospholipides ou triglycérides, portant EPA ou DHA, dans la rétine. Pour vérifier nos hypothèses, des rats Brown Norway ont été nourris 8 jours, 4 semaines ou 12 semaines avec un régime composé de 60% de fructose et 10% de lipides saturés (HFHF). À l’issue de ces durées, l’étude du métabolisme glucidique a révélé une hyperglycémie à jeun, une intolérance au glucose et une résistance à l’insuline dès 8 jours de régime, alors que les taux plasmatiques d’insuline, de leptine et des facteurs pro-inflammatoires n’ont pas été modifiés. D’autre part, si une stéatose hépatique est survenue transitoirement à 4 semaines de régime HFHF, nos analyses n’ont pas révélé de dyslipidémie. Ainsi, compte tenu de la résistance de ces rats à développer de manière précoce des altérations d’un mécanisme clé du syndrome métabolique comme la dyslipidémie, nous avons réalisé une étude comparative entre rats Brown Norway (BN) et Wistar (W) soumis à 8 jours et 4 semaines de régime HFHF. Cette étude a révélé que les rats W étaient plus sensibles aux dérégulations lipidiques puisque ces derniers présentaient une dyslipidémie importante dès 8 jours de régime, s’accentuant à 4 semaines de régime. Toutefois, les rats W n’ont pas développé d’insulinorésistance, et présentaient une hyperglycémie à jeun plus tardive que les rats BN. En complément de ces données, les analyses fonctionnelles de la rétine des rats BN par électrorétinographie ont révélé une diminution de sensibilité des photorécepteurs de type cône, après 4 semaines de régime HFHF, sans que d’autres atteintes aient pu être mises en évidence. Après 3 semaines de régime, une néovascularisation choroïdienne a été induite par des impacts laser dans la membrane de Bruch. Nos résultats révèlent ainsi que le régime HFHF constitue un terrain favorable au développement néovasculaire dans la rétine, avec une exacerbation de l’activation des cellules de Müller. Dans l’objectif d’optimiser la forme d’apport en acides gras à effets protecteurs de la rétine, nous souhaitions étudier l’intégration du DHA dans la rétine apporté par 6 sources de lipides intégrées dans l’alimentation de rats Wistar. L’originalité de ce travail résidait dans un apport principalement en EPA ou en DHA, soit sous forme de phospholipides, soit sous forme de triglycérides. L’équilibre de l’apport en oméga 6/oméga 3 et des autres acides gras a été contrôlé, puisqu’il influence l’intégration du DHA dans les tissus. Nos données qualitatives, obtenues au cours d’un séjour doctoral au Neuroscience Center of Excellence à la Nouvelle Orléans (USA), dans le laboratoire du Pr. Bazan, mettent principalement en évidence un enrichissement de la rétine, et notamment de la couche des photorécepteurs dans une zone à proximité du nerf optique, ceci quelle que soit la formule lipidique considérée lorsqu’elle contenait des AGPI de type oméga 3. Nos données quantitatives révèlent quant à elles une meilleure intégration du DHA, notamment estérifié sur les phosphatidylcholines, dans la rétine lorsque l’EPA est apporté sous forme de phospholipides, et que le DHA est apporté par les phospholipides ou les triglycérides. L’ensemble des régimes permettent d’augmenter la teneur en AGPI à très longue chaîne (VLC) dans la rétine. Pour conclure, nos travaux suggèrent une altération très précoce de la rétine, concomitante à des désordres majoritairement glucidiques induits par une alimentation riche en fructose et lipides. Ils attirent également l’attention sur le choix du modèle utilisé, pouvant présenter des spécificités à prendre en compte telles que la pathogenèse. Enfin, nos résultats permettent de recommander l’apport en mélange d’EPA et de DHA sous forme de phospholipides et de triglycérides pour améliorer l’incorporation des AGPI oméga 3 dans la rétine, facteur à prendre en compte dans la prévention des pathologies oculaires par les AGPI de type oméga 3.
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Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
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tel-02787688 , version 1 (05-06-2020)

Identifiants

  • HAL Id : tel-02787688 , version 1
  • PRODINRA : 449007

Citer

Elisa Vidal. Caractérisation et prévention des conséquences d’un syndrome métabolique dans la rétine. Alimentation et Nutrition. Université de Bourgogne Franche-Comté (COMUE), 2018. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-02787688⟩
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