Développement et caractérisation de deux modèles murins présentant un phénotype hypermusclé - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2012

Développement et caractérisation de deux modèles murins présentant un phénotype hypermusclé

Résumé

Skeletal muscle development and growth are tightly regulated processes involving multiple factors which control different cellular programs such as proliferation, differentiation and fusion. Understanding muscle mass regulation represents key issues in public health or agronomy. Thus, the identification of molecular mechanisms participating in muscular hypertrophy has major interest for therapies improvement of muscular atrophy or for applications in meat production. In this context, the work of my thesis concerned the development and characterisation of two mouse lines presenting a hypermuscular phenotype. The analysis of the first model, called surGasp1, showed that the ubiquitous overexpression of the Gasp1 gene leads to a generalized increase of muscular mass due to a hypertrophy of the type I, IIa and IIb fibres without change of the fatty tissue amount. This model provides an excellent tool to study the GASP1 function during the muscular development, in particular its role in relationship with the myostatin, a key factor in muscle growth regulation. I have also undertaken a study of the GASP1 protein during evolution. The substitution rate analysis from the ancestor of Ciona to tetrapods showed that the important domains in the interaction with the myostatin (GDF8) were the most preserved. These data allow me to propose a three dimensional model describing the GASP protein action. The second mouse line, GMA06, resulting from a sensitized mutagenesis screen, presents a hypermuscular phenotype which differs from the one observed in myostatine knockout mice. The identification of the causal mutation in this line will allow to better understand the interactions which could exist between this last one and the myostatin and constitutes an interesting model for functional studies of gene modifiers of the Gdf8-/- phenotype.
Le développement et la croissance du muscle squelettique sont conditionnés par des processus complexes impliquant de nombreux facteurs moléculaires dans les différentes étapes de prolifération, de différenciation, et de fusion cellulaire. La compréhension de la régulation de la masse musculaire représente de réels enjeux aussi bien dans le domaine de la santé que d’un point de vue agronomique. Ainsi, l’identification des mécanismes moléculaires participant à l’hypertrophie musculaire a un intérêt particulier pour l'amélioration des thérapies lors d’atrophies musculaires ou pour des applications liées à la production de viande. Dans ce contexte, mes travaux de cette thèse ont porté sur le développement et la caractérisation de deux lignées murines présentant un phénotype hypermusclé. Le premier modèle, dénommé surGasp1, m’a permis de démontrer que la surexpression ubiquitaire du gène Gasp1, codant pour un inhibiteur de la myostatine, entraîne une augmentation généralisée de la masse musculaire due à une hypertrophie des fibres de types I, IIa et IIb sans qu’aucune altération du tissu adipeux ne soit observée. Ce modèle constitue un excellent outil pour appréhender le rôle de GASP1 lors du développement musculaire, en particulier ses relations avec la myostatine (GDF8) qui est un élément clé dans la régulation de la croissance du muscle. Par ailleurs, j’ai entrepris une étude de la protéine GASP1 au cours de l’évolution. L’analyse du taux de substitutions des protéines GASP de l’ancêtre de Ciona aux tétrapodes a permis de montrer que les domaines importants dans l’interaction avec la myostatine étaient les plus conservés. L’ensemble des résultats obtenus m’a conduit à proposer un modèle en trois dimensions qui permet de décrire l’action de la protéine GASP. La deuxième lignée murine analysée, GMA06, issue d’un crible de mutagenèse chimique sensibilisé, présente un phénotype hypermusclé qui diffère de celui observé chez des souris knockout pour la myostatine. L’identification de la mutation responsable de ce phénotype permettra de mieux comprendre les éventuelles interactions et régulations qui peuvent exister entre cette dernière et la myostatine et constitue par conséquent un modèle intéressant pour l’étude fonctionnelle de gènes modificateurs du phénotype Gdf8-/-.
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Citer

Olivier Monestier. Développement et caractérisation de deux modèles murins présentant un phénotype hypermusclé. Sciences du Vivant [q-bio]. Université de Limoges, 2012. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-02805063⟩
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