Nouvelles immunothérapies dans le traitement du syndrome de Sjögren et autres maladies interféron-dépendantes - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

New immunotherapies in the treatment of Sjögren’s syndrome and other interferon-dependent diseases

Nouvelles immunothérapies dans le traitement du syndrome de Sjögren et autres maladies interféron-dépendantes

Résumé

My PhD thesis focused on the link between autoimmune diseases and the interferons’ (IFN) system. These cytokines are well known for their antiviral effects, but their role goes far beyond this, with a growing body of evidence concerning their implication in many autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus (SLE), Sjögren’s syndrome (SjS), myositis and systemic sclerosis (SSc), especially concerning type 1 IFNs. Hence, we mainly focused on IFNα, which is the main representative of type 1 IFNs. After an in-depth thinking on the choice and current use of mouse models in SjS, especially about the concept of primary and secondary SjS, the first part of my work was dedicated to the conduct of a preclinical trial evaluating IFN-Kinoid (IFN-K) in a systemic SjS mouse model, MRL/MpJ-Faslpr/lpr (MRL/lpr) mice. We obtained good results, in terms of immunogenicity and tolerance, and improved the glandular manifestations, peripheral neuropathy and IFN signature in these mice, which paves the way towards IFN-K’s future clinical development in SjS, as it is already the case for SLE. These results allowed us to conduct another preclinical trial with IFN-K in a SjS model developing B lymphomas: the human interleukin 14α transgenic mouse model.In the second part of my PhD thesis, I studied some of the mechanisms leading to the activation of the IFN pathways in SjS, especially the effects of anti-Ro60/SSA immunoglobulin E autoantibodies, and we conducted a regional clinical trial to evaluate this new biomarker in the disease. Finally, I have reported here the first human case of a patient with systemic SjS (including autoimmune myelofibrosis), successfully treated with the JAK inhibitor, ruxolitinib.The set of data produced in this PhD thesis clarifies some aspects about the role of IFNs (especially IFNα) in SjS, and paves the way towards new therapeutic leads.
Durant mon travail de thèse, je me suis particulièrement intéressé au lien entre les maladies auto-immunes et le système des interférons (IFN). Ces cytokines sont bien connues pour leur rôle dans la lutte antivirale, mais leurs effets dépassent largement ce cadre, avec une implication maintenant bien documentée dans la physiopathologie de nombreuses maladies dysimmunes comme le lupus érythémateux systémique (LES), le syndrome de Sjögren (SjS), les myosites ou encore la sclérodermie systémique, en particulier concernant les IFNs de type 1. C’est donc assez logiquement que nous nous sommes arrêtés, en premier lieu, sur l’IFNα, principal représentant des IFNs de type 1. Après la conduite d’une réflexion autour du choix et de l’utilisation actuelle des modèles animaux de SjS, en particulier à propos de la pertinence de la dichotomie entre SjS dit primaire ou secondaire, la première partie de mon travail a consisté en l’évaluation d’une stratégie innovante de vaccination thérapeutique anti-IFNα, appelée IFN-Kinoïde (IFN-K), dans un modèle murin de SjS systémique, le modèle MRL/MpJ-Faslpr/lpr (MRL/lpr). Nous avons obtenu des résultats particulièrement intéressants, en terme d’immunogénicité et de tolérance, et une amélioration (fonctionnelle et morphologique) des atteintes glandulaires, neurologique périphérique et de la signature IFN, ce qui est de bon augure pour l’avenir, sachant que l’équivalent humain de ce traitement est en cours de développement clinique dans le LES chez l’Homme. Ces résultants nous ont permis de mener un autre essai préclinique avec l’IFN-K (dont je présente ici des résultats préliminaires) dans un modèle de SjS développant des lymphomes B : le modèle transgénique pour l’interleukine 14α humaine.Le travail autour de cette première approche thérapeutique nous a mené à d’autres pistes de recherche que nous présentons également dans une deuxième partie. Je me suis intéressé aux mécanismes à l’origine de l’activation de la voie des IFNs dans le SjS, ce qui nous a conduit à mettre en place un essai clinique interrégional, pour évaluer l’intérêt d’un nouveau biomarqueur pour le SjS, les anticorps anti-Ro60/SSA d’isotype immunoglobuline E. Pour finir, je rapporte ici le 1er cas humain de patient atteint de SjS et traité avec succès par inhibiteur de JAK, le ruxolitinib, en raison d’une forme systémique particulièrement rare et sévère incluant une myélofibrose auto-immune (atteinte hématologique centrale). L’ensemble des données produites dans ce travail de thèse permet d’éclaircir quelques aspects du rôle des IFNs dans le SjS, en particulier de l’IFNα, et permet d’ouvrir la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.
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Identifiants

  • HAL Id : tel-02895179 , version 1

Citer

Martin Killian. Nouvelles immunothérapies dans le traitement du syndrome de Sjögren et autres maladies interféron-dépendantes. Médecine humaine et pathologie. Université de Lyon, 2019. Français. ⟨NNT : 2019LYSES051⟩. ⟨tel-02895179⟩
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