Maintenance de la stabilité chromosomique des cellules souches neurales murines au cours du développement et après un stress génotoxique aiguë ou chronique - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Maintenance of chromosomal stability of murine neural stem cells during development and after acute or chronic genotoxic stress

Maintenance de la stabilité chromosomique des cellules souches neurales murines au cours du développement et après un stress génotoxique aiguë ou chronique

Résumé

Prenatal exposure to ionizing radiation has been associated with many neurodevelopmental disorders due to the DNA damage induced in neural stem and progenitors cells (NSPC). Thus, genetic stability of NSPC is crucial for brain development and homeostasis. Nevertheless, genomic alterations occurring during development in NSPC may have a potential impact on the physiological neuronal diversity. XLF is a component of the NHEJ (Non-Homologous End-Joining) repair pathway. Here, we show that NSPC from Xlf-/- embryos exhibit increased chromosome instability, leading to premature neurogenesis and consequently neurobehavioral disorders. Using cytogenetic approaches, we compared the chromosome stability of mouse embryonic NSPC and fibroblasts (MEF) exposed to acute (γ-irradiation) or chronic (incorporation of tritiated thymidine into DNA) genotoxic stress. Our results demonstrate the higher capacity of NSPC as compared to MEF to maintain their genomic integrity. We evidenced that NSPC have more efficient DNA repair activity than MEF, allowing them to develop an adaptive response to chronic genotoxic stress. This adaptive response involves XLF and acts together with apoptosis and cell cycle checkpoints to preserve the stability of the genome and to eliminate damaged cells. Altogether, our results provide new insights into the robust DNA damage response in NSPC and highlight the importance of Xlf during brain development.
Une exposition prénatale aux radiations ionisantes est associée au développement de pathologies neurodéveloppementales liées à l’induction de dommages à l’ADN dans les cellules souches et progéniteurs neuraux (CSPN). Ainsi, la stabilité génétique des CSPN est cruciale pour le développement et l’homéostasie du cerveau. Cependant, des altérations génomiques au niveau des CSPN au cours du développement pourraient promouvoir la diversité neuronale. XLF est un composant de la voie de réparation d’ADN par NHEJ (pour Non-Homologous End-Joining). Nous avons montré une augmentation de l’instabilité des CSPN dans le cerveau embryonnaire des souris Xlf-/- qui pourrait perturber la neurogenèse au cours du développement, et ainsi être responsable d’altérations comportementales identifiées chez ces souris à l’âge adulte. A l’aide d’approches cytogénétiques, nous avons comparés la stabilité chromosomique des CSPN et des fibroblastes embryonnaires murins (MEF) exposés à un stress génotoxique aigue (irradiation γ) ou chronique (incorporation de thymidine tritiée dans l’ADN). Nos résultats démontrent que les CSPN maintiennent leur intégrité génétique de façon plus efficace que les MEF. En effet, les CSPN semblent avoir de meilleures capacités de réparation des dommages à l’ADN que les MEF, ce qui leur permet de développer une réponse adaptative à un stress génotoxique chronique. Cette réponse adaptative implique XLF et agit conjointement avec les points de contrôle du cycle cellulaire et l'apoptose pour préserver la stabilité du génome et éliminer les cellules endommagées. L’ensemble de nos résultats apporte la démonstration d’une réponse robuste aux dommages de l'ADN dans les CSPN et souligne l'importance de XLF lors du développement du cerveau.
Fichier principal
Vignette du fichier
84502_MOKRANI_2019_archivage.pdf (6.71 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)
Loading...

Dates et versions

tel-02918458 , version 1 (20-08-2020)

Identifiants

  • HAL Id : tel-02918458 , version 1

Citer

Sofiane Mokrani. Maintenance de la stabilité chromosomique des cellules souches neurales murines au cours du développement et après un stress génotoxique aiguë ou chronique. Neurosciences. Institut Polytechnique de Paris, 2019. Français. ⟨NNT : 2019IPPAX010⟩. ⟨tel-02918458⟩
150 Consultations
189 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More