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Thèse Année : 2019

The chemokine CCL5, a key regulator of neuroinflammation and type 2 diabetes associated with diet-induced obesity

La chimiokine CCL5, un régulateur clé de la neuroinflammation et du diabète de type 2 associé à l’obésité nutritionnelle

Résumé

Obesity is defined by the excessive accumulation of body fat and accompanied by chronic low-grade inflammation of peripheral metabolic tissues, especially of adipose tissue. Adipocytes secrete inflammatory mediators such as cytokines and chemokines, which can act at the cerebral level and modulate neuronal activity. The hypothalamus is an important region of the brain, which contains neural networks involved in the control of energy metabolism and feeding behavior. Emerging evidence indicates that inflammation occurs also at the level of the hypothalamus. Our recent results showed that the chemokines can be involved in the deregulation of energy homeostasis. CCL5 is a chemoattractant cytokine well known for its role in cerebral and peripheral inflammation. Together with one of its cognate receptors, CCR5, it also contributes to neural function and diseases such as obesity, type 2 diabetes and neuropathic pain.We were interested in the inflammatory response of the hypothalamus and different adipose tissues to high-fat diet and its role in the development of diet-induced obesity. In particular, we are focusing on the role of the previously identified chemokine CCL5 and its receptor CCR5, in the central inflammation associated with the deregulation of energy metabolism and the pathogenesis of obesity.In this study, we tested the long-term effects of an obesogenic high-fat or standard diet on the development of obesity in adult CCL5-/-, CCR5-/- and wild-type mice. After 16 weeks of feeding, animals were sacrificed and peripheral and cerebral tissues collected. Metabolic parameters, locomotor activity, expression levels of pro-inflammatory mediators and peptides involved in feeding behavior were measured. We discovered that both CCL5-/- and CCR5-/- mice seem to be protected from weight gain and the associated impairment of glucose metabolism compared to WT mice. To evaluate the implication of CCL5 in neuropathic pain associated with diabetes, thermal pain sensitivity of CCL5-/- and CCR5-/- mice was measured in both conditions. Remarkably, in high fat diet condition, CCL5-/- mice displayed higher tolerance to heat pain compared to control mice.Furthermore, CCL5-/- mice show a different expression pattern of inflammatory markers and hypothalamic neuropeptides compared to control mice. In addition, we used RNA in situ hybridization (RNAScope® Technology) to verify the cellular localization of CCL5 and its receptor CCR5 in the hypothalamus of wild-type mice.Our results indicate that the absence of CCL5 and its receptor CCR5 protects against the development of obesity and type 2 diabetes and the absence of CCL5 abolishes the increased thermal pain sensitivity observed under high fat diet challenge. Thus, the CCL5 signaling cascade could represent a new putative target for the development of therapeutic strategies.
Le mode de vie occidental favorise le développement de l’obésité et du diabète de type 2. Le lien entre l'obésité et le diabète de type 2 est bien établi au niveau épidémiologique. Toutefois, ce lien reste encore mal défini au niveau étiologique. Les marqueurs du diabète de type 2, tels que l’hyperglycémie et la résistance à l'insuline et à la leptine, peuvent résulter d'un état pro-inflammatoire chronique du tissu adipeux, associé à une sécrétion de cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-a) et chimiokines (RANTES/CCL5, MCP-1/CCL2) diabétogènes. Ces médiateurs pro-inflammatoires sécrétés seraient les promoteurs de l’inflammation systémique et de la neuroinflammation dans l’hypothalamus, région importante du cerveau, qui contient des réseaux neuronaux impliqués dans le contrôle du métabolisme énergétique et du comportement alimentaire. Nous nous sommes intéressés à l’impact de régimes riches en lipides sur le développement de l'obésité nutritionnelle et les paramètres métaboliques associés, d’autre part sur la réponse inflammatoire dans l'hypothalamus et le tissu adipeux. Nous nous sommes focalisés sur le rôle de la chimiokine CCL5 et de son récepteur CCR5. Notre hypothèse est que la chimiokine CCL5 régule l’activité des neurones de l’hypothalamus impliqués dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et de l’homéostasie glucidique. Nous proposons d’étudier le rôle de la chimiokine CCL5 dans le contrôle de la balance énergétique, l’obésité, le diabète de type 2 et la neuropathie périphérique diabétique, une des complications diabétiques les plus fréquentes, affectant jusqu'à la moitié des patients atteints de diabète de type 2.Dans ma thèse, nous avons testé les effets à long terme (16 semaines) du régime hyperlipidique apportant 40% de lipides, comparé au régime standard (contenant 5% de lipides), sur le développement de l'obésité chez les souris invalidées pour le gène de CCL5 (souris CCL5-/-) ou le gène de son récepteur CCR5 (CCR5-/-) en comparaison aux souris sauvages (contrôles). Dans un premier temps, nous avons confirmé la présence de CCL5 et de son récepteur CCR5 dans l'hypothalamus par hybridation in situ (technologie RNAScope®) chez les souris contrôles. Nous avons alors montré que les souris CCL5-/- et CCR5-/- semblent plus résistantes à l’obésité et avoir une homéostasie du glucose moins perturbée que les souris sauvages. Pour évaluer l'implication du CCL5 dans la douleur neuropathique associée au diabète, la sensibilité à la douleur thermique des souris CCL5-/- et CCR5-/- a été mesurée chez chaque groupe de souris. Les souris CCL5-/- sous régime hyperlipidique semblent moins sensibles à la douleur thermique que les souris contrôles. De plus, les souris CCL5-/- semblent présenter une expression génique des neuropeptides hypothalamiques modifiée par rapport aux souris contrôles.Nos résultats suggèrent d’une part que l'absence de CCL5 et de son récepteur CCR5 protège contre le développement de l'obésité et le diabète de type 2, d’autre part que l'absence du CCL5 abolit la sensibilité accrue à la douleur thermique observée sous régime hyperlipidique. Ainsi, la cascade de signalisation CCL5/CCR5 pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour lutter contre l’obésité.
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Citer

Katharina Stobbe. The chemokine CCL5, a key regulator of neuroinflammation and type 2 diabetes associated with diet-induced obesity. Molecular biology. COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019), 2019. English. ⟨NNT : 2019AZUR6010⟩. ⟨tel-02984773⟩
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